Mise à jour 2026: vers la modification de la maladie

Un grand nombre de médicaments biologiques immunomodulateurs et de «small molecules» ont considérablement élargi l’éventail des options thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Des incertitudes subsistent toutefois en ce qui concerne l’optimisation de la planification du traitement: les données actuelles plaident en faveur d’une biothérapie précoce et agressive dans le cas de la maladie de Crohn (MC), mais cela ne semble pas s’appliquer à la rectocolite hémorragique (RH).

Avant 2010, la prise en charge des MICI pouvait s’avérer frustrante. «Nous traitions des symptômes sans avoir l’impression de pouvoir influencer l’évolution de la maladie», a déclaré le Pr Laurent Peyrin-Biroulet des Hôpitaux de Brabois, à Vandœuvre-lès-Nancy, en France. L’objectif thérapeutique était la rémission clinique et l’on supposait que les patient·es allaient bien s’ils·elles se sentaient bien. Ce concept était peu satisfaisant dans la mesure où l’inflammation infraclinique peut persister même en rémission clinique, entraînant des lésions progressives de l’intestin ainsi que des poussées. Selon lui, la médecine en est cependant peu à peu venue à la conclusion que le contrôle objectif de l’inflammation est associé à de meilleurs résultats à long terme que le seul contrôle des symptômes.

Le concept «treat to target» (T2T) a ainsi fait son entrée en gastroentérologie. De plus en plus, des stratégies ont été demandées afin de maîtriser l’inflammation et de pouvoir ainsi mieux contrôler l’évolution de la maladie. Ces réflexions ont trouvé un écho dans les recommandations STRIDE («Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease»),¹ qui exigeaient des stratégies T2T concernant le tableau clinique, l’endoscopie, l’histologie, l’imagerie, les «patient-reported outcomes» (PRO) ainsi que les critères d’évaluation combinés.Le consensus a finalement abouti à ce que l’on commence à traiter les lésions plutôt que les symptômes, a expliqué L. Peyrin-Biroulet. Ces recommandations ont toutefois été établies en grande partie sur la base d’avis d’expert·es, les preuves disponibles étant limitées.

Données contradictoires sur les stratégies T2T

Dix ans plus tard, il faut se demander ce qui a changé avec cette nouvelle approche et si les patient·es en profitent dans la pratique clinique quotidienne, a déclaré L. Peyrin-Biroulet. L’étude CALM, dont le critère d’évaluation primaire était la cicatrisation muqueuse, a constitué un travail novateur sur cette question (Fig.1). Elle a révélé que ce critère avait plus de chances d’être atteint si les patient·es faisaient l’objet d’une surveillance étroite s’appuyant sur leur taux de calprotectine et si leur traitement était adapté si nécessaire («tight control»).²

L’étude STARDUST a évalué une stratégie T2T dans le cadre du traitement d’entretien par l’anticorps monoclonal anti-interleukine (IL)-12/23 ustékinumab dans une population de patient·es atteint·es de MC prétraité·es et n’a observé aucun avantage par rapport au traitement de référence.L. Peyrin-Biroulet a toutefois souligné que les analyses de sous-groupes de l’étude STARDUST montraient que les patient·es atteint·es d’une maladie relativement légère n’ont pas bénéficié de la stratégie T2T et ont même été potentiellement surtraité·es. En cas de maladie sévères avec des lésions actives, la stratégie T2T s’avérerait plus efficace.³

Dans le cas de la RH, les données issues de petites études laissaient espérer des avantages de la stratégie T2T; ces espoirs n’ont toutefois pas été confirmés par l’étudeOPTIMISE, qui a porté sur près de 200 patient·es et dont le critère d’évaluation primaire était un Mayo Endoscopic Subscore (MES)=0.⁴ Bien que le critère MES=0 ne soit pas présent dans les stratégies STRIDE¹, L. Peyrin-Biroulet a souligné qu’il constitue sans aucun doute un critère endoscopique robuste.

On ignore si une stratégie T2T peut influencer l’évolution naturelle de la maladie à long terme. Les résultats de l’étude CALM le suggèrent, mais les données sont mitigées d’une manière générale. Contrairement à la rhumatologie, c’est surtout la gastroentérologie qui a négligé de se poser la question de la modification de l’évolution de la maladie. Des critères d’évaluation correspondants doivent être pris en compte lors de la planification des études, selon L. Peyrin-Biroulet. Il n’existe actuellement aucune donnée à long terme issue des études T2T. Néanmoins, les consensus STRIDE II et SPIRIT («Selecting End Points for Disease-Modification Trials») recommandent tous deux une stratégie T2T afin de permettre un contrôle à long terme de la maladie.⁵

L’étude VERDICT doit apporter plus de clarté concernant les stratégies thérapeutiques

Une étude devrait répondre aux questions en suspens dans un avenir proche. L. Peyrin-Biroulet a décrit l’étude VERDICT comme étant «peut-être le travail le plus important à ce jour dans le domaine des MICI». L’étude randomisée, à trois bras VERDICT menée sur 96 mois doit comparer le traitement sur la base des symptômes, le traitement sur la base des symptômes et de l’endoscopie, ainsi que le traitement sur la base des symptômes, de l’endoscopie et de l’histologie. Les résultats seront intégrés dans les recommandations STRIDE III, qui devraient être publiées cette année.

Les stratégies thérapeutiques optimales dans les MICI font encore l’objet de discussions. Sur la base des données actuelles, une surveillance étroite avec des adaptations du traitement si nécessaire peut être recommandée. Les avantages des stratégies T2T dépendent de la sélection des patient·es ainsi que de l’efficacité de leur mise en œuvre dans la pratique clinique quotidienne, selon l’état actuel des connaissances. Pour simplifier, on peut dire aujourd’hui que «les lésions actives modérées à sévères sont défavorables. Les données disponibles ne permettent pas de tirer des conclusions sur l’importance à plus long terme des lésions légères à modérées», a déclaré L. Peyrin-Biroulet. Il a ajouté que les résultats de l’étude VERDICT devraient apporter plus de clarté et pourraient conduire à une modification significative des recommandations.

Planification du traitement par des biomarqueurs: la signature protéique NORDTREAT

Le Pr Jonas Halfvarson de l’Université d’Örebro, en Suède, a également mentionné le manque d’uniformité actuel des pratiques concernant les traitements initiaux et les stratégies d’escalade thérapeutique dans les MICI. Les biomarqueurs pourraient ouvrir la voie vers un traitement personnalisé de la population très hétérogène depatient·es. Là encore, les preuves sont toutefois limitées.

L’étude NORDTREAT («NORdic inflammatory bowel disease TREATment»), dont les résultats ont été présentés par J. Halfvarson lors de l’ECCO 2026, a examiné s’il était possible de formuler des recommandations thérapeutiques personnalisées à partir de différents biomarqueurs au moment du diagnostic. Concrètement, une stratégie «top-down» a été comparée à un traitement de référence. La signature protéique pronostique NORDTREAT a été utilisée pour développer 460 protéines sériques basées sur les gènes de 163 locus de susceptibilité aux MICI dans une cohorte de 71 patient·es nouvellement diagnostiqué·es (MC: n=29; RH: n=42) en association avec l’évolution de la maladie. La maladie a été considérée comme agressive si elle a dû être traitée initialement par des médicaments biologiques, de la ciclosporine ou une intervention chirurgicale, ou si elle a entraîné des hospitalisations, une résistance au traitement, un besoin excessif de corticoïdes ou une intervention chirurgicale dans l’année qui a suivi le diagnostic. Treize protéines (CCL19, XPNPEP2, TGFα, VGFA, DLL1, PSGL1, OSM, CSF1, FURIN, IL-18, EpCAM et TNFRSF9) ont été identifiées et incluses dans la signature. L’évaluation a montré que le risque d’évolution agressive de la maladie était multiplié par 1,81 pour les patient·es classé·es dans le groupe à haut risque sur la base de la signature NORDTREAT (p=0,0002).⁶

Au final, 313 patient·es atteint·es de MICI ont été inclus·es dans l’étude randomisée, multicentrique et randomisé·es dans le bras «Access» ou «Non-access». Dans le bras«Access», les patient·es à faible risque sur la base de la signature NORDTREAT ont été exclu·es de l’étude et les patient·es à haut risque ont été initialement traité·es par un médicament biologique anti-TNF +/- un immunomodulateur dans le cadre d’une stratégie «top-down». Dans le bras «Non-access», tou·tes les patient·es ont reçu un traitement de référence, ce qui signifie, dans les pays scandinaves, une stratégie d’escalade thérapeutique progressive selon des critères cliniques.

Le critère d’évaluation primaire était la rémission clinique et endoscopique sans corticoïdes à la semaine 52, une intervention chirurgicale étant considérée comme un échec thérapeutique. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la rémission endoscopique, l’exposition cumulée aux corticoïdes et les effets indésirables graves. Les analyses ont été effectuées dans la population «Intention-to-treat».

Différences entre MC et RH

Sur les 157 patient·es randomisé·es dans le bras «Access», 24 (15%) présentaient un profil à haut risque. Une analyse des données à la référence effectuée après la fin de l’étude a révélé un profil à haut risque chez 29 des 156 (19%) patient·es du bras «Non-access». Chez 15 de ces patient·es (55%), un traitement agressif a été initié après une période médiane de 15 jours. Le critère d’évaluation primaire a été atteint par 10 patient·es sur 24 (42%) dans le bras «Access» traité·es selon la stratégie «top-down» et par 8/29 (27%) des patient·es dans le bras «Non-access». Avec une différence absolue de 15% (IC à 95%: 11–41; p=0,26), cet avantage n’était cependant pas significatif. Les taux de rémission endoscopique étaient également identiques dans les deux bras (53 par rapport à 53%; p=0,99). La dose cumulée médiane en équivalent cortisone était de 1232mg dans le groupe traité selon la stratégie «top-down» par rapport à 1651mg sous traitement de référence (p=0,07).

Cela ne signifie pas pour autant que la signature protéique NORDTREAT puisse être écartée, a déclaré J. Halfvarson. Une analyse de sous-groupes post-hoc a en effet révélé que 50% des patient·es atteint·es de MC ont atteint le critère d’évaluation primaire sous traitement selon la stratégie «top-down» (bras «Access») (Fig.2), alors qu’il·elles n’étaient que 11% sous traitement de référence (bras «Non-access») (p=0,09). Dans le cas de la RH, aucune différence n’a été observée entre les bras (Fig.2). Le critère d’évaluation primaire a été atteint par 36 par rapport à 35% (traitement de référence) de cette population (p=0,97).⁷

Étude PROFILE: indices de modification de l’évolution de la maladie

L’essai randomisé contrôlé PROFILE, publié en 2024, a également mis en évidence les avantages d’une stratégie «top-down» dans la MC. Le Dr Nurulamin Noor de l’Université de Cambridge, en Angleterre, a présenté des données à long terme portant sur une période de cinq ans au total. Les patient·es atteint·es de MC active nouvellement diagnostiqué·es ont été inclus·es dans l’étude. Il·elles ont reçu de l’infliximab plus un immunomodulateur (stratégie «top-down») ou le traitement de référence pendant 48 semaines. Après la semaine 48, il·elles ont reçu le traitement de référence local. La population de l’étude a été suivie pendant cinq ans, en collectant des données sur les critères d’évaluation telles que la nécessité d’une intervention chirurgicale, les hospitalisations et la progression vers une forme B2/B3.

Les données publiées en 2024 sur les 48 semaines de traitement ont mis en évidence la supériorité significative de la stratégie «top-down». Le critère d’évaluation de la rémission durable a été atteint par 79% des patient·es dans le bras sous traitement selon la stratégie «top-down» et par 15% dans le bras sous traitement de référence. Une rémission endoscopique sans ulcère a été observée chez 67% des patient·es du bras sous traitement selon la stratégie «top-down» et 44% des patient·es du bras sous traitement de référence (p<0,0001 dans les deux bras). La stratégie «top-down» s’est également révélée plus sûre, avec moins d’effets indésirables, moins d’effets indésirables graves et une nécessité moindre d’intervention chirurgicale. Alors que dix interventions chirurgicales ont été nécessaires dans le bras d’escalade thérapeutique, une seule l’a été dans le bras sous traitement selon la stratégie «top-down».⁸ Au vu de ce succès, la question se pose de savoir s’il est possible d’influencer l’évolution naturelle de la MC par un traitement précoce agressif, a déclaré N. Noor.

Sur les 40 centres qui ont initialement participé à l’étude, 38 sont restés impliqués pendant les cinq années, et des données de suivi complètes étaient disponibles pour 92% des patient·es. La durée de suivi médiane était de 1352 (environ 4,5 ans) à partir de la pose du diagnostic. L’évaluation a montré qu’il fallait souvent recourir à l’escalade thérapeutique dans le bras sous traitement de référence. Pendant la phase contrôlée de l’étude, 41% des patient·es du bras sous traitement de référence avait reçu un traitement par un anti-TNF; sur toute la durée de l’étude, ce sont finalement 78% des patient·es du bras sous traitement de référence qui ont reçu un médicament biologique à un moment ou à un autre. Le critère d’évaluation primaire au cours de la phase de suivi était la nécessité d’une intervention chirurgicale associée à la MC. L’évaluation a montré que les interventions chirurgicales de ce type étaient cinq fois plus fréquentes chez les patient·es pendant et après le traitement de référence par rapport à ceux·lles traité·es selon la stratégie «top-down» (OR: 5,00; IC à 95%: 2,02–12,43).

Au cours de la phase de suivi de l’étude PROFILE, 17 interventions chirurgicales ont été nécessaires chez les patient·es du bras sous traitement de référence et cinq chez les patient·es du bras sous traitement selon la stratégie «top-down». Dans le bras sous traitement de référence, les interventions chirurgicales sont également devenuesnécessaires plus tôt par rapport à l’autre bras. Les indications de l’intervention chirurgicale les plus fréquentes étaient les formes sténosante (B2) et pénétrante (B3). Dans l’ensemble, la progression vers une forme B2/B3 était plus fréquente dans le bras sous traitement de référence. Les hospitalisations ont également été plus de trois fois plus fréquentes chez les patient·es du bras sous traitement de référence (44 par rapport à 15; OR=3,75; IC à 95%: 2,00–7,02). N. Noor a souligné que les courbes concernant la nécessité d’une intervention chirurgicale se séparaient tôt et continuaient à diverger pendant toute la durée de l’étude. Les dosages de la CRP ont mis en évidence des paramètres inflammatoires constamment supérieurs dans le bras sous traitement de référence par rapport aux patient·es du bras sous traitement selon la stratégie «top-down», et ce pendant toute la durée de l’étude.⁹ «Un contrôle précoce et efficace de l’inflammation est associé à une modification de l’évolution de la MC et doit donc être envisagé comme la nouvelle référence», a déclaré N. Noor.

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