Les conjugués anticorps-médicament ont le vent en poupe

Actuellement, de nombreux conjugués anticorps-médicament sont en cours d’évaluation dans le cancer du poumon. Qu’ils soient utilisés seuls ou en combinaison avec d’autres thérapies antitumorales, ces agents présentent un fort potentiel.

Données sur les tumeurs mutéesEGFR

Un grand nombre de conjugués anticorps-médicament (ADC) sont actuellement en développement clinique chez des patient·es atteint·es de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Certains ont déjà obtenu la «Breakthrough Therapy Designation» de la FDA aux États-Unis. L’Izalontamab Brengitecan (Iza-Bren), un ADC bispécifique ciblant EGFRxHER3, a montré un taux de réponse objective (ORR) de 47%, une médiane de survie sans progression (PFS) de 6,9 mois et une médiane de survie globale (OS) de 24,8 mois chez les patient·es prétraité·es atteint·es de NSCLC EGFR muté, en monothérapie.¹ Dans le même contexte, l’étude OptiTROP-Lung03 a démontré l’efficacité du sacituzumab tiumotécan, un ADC ciblant TROP2: par rapport au docétaxel, une prolongation de la PFS (HR: 0,30; p<0,0001) et de l’OS (HR: 0,49; p=0,007) a été observée.²

Une amélioration supplémentaire peut être obtenue via les combinaisons. Dans l’étude LUMINOSITY, l’ajout du Télisotuzumab vedotin (Téliso-v), un ADC ciblant c-Met, à l’osimertinib a permis d’obtenir un ROR de 50% après progression sous osimertinib de première ligne.³ Actuellement, l’étude de phaseIII TROPION-Lung14 évalue la combinaison de première ligne osimertinib + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), un ADC ciblant TROP2. Il reste à déterminer comment les ADC s’intègrent idéalement dans le paysage thérapeutique du NSCLC EGFR-positif avancé. La question du séquençage optimal, de la sélection des patient·es, l’activité du SNC et du profil de sécurité sera déterminante.

Maladie non oncogène

Les ADC sont également évalués dans le NSCLC non oncogène-dépendant. Deux stratégies de sélection des patient·es sont possibles. Une approche non sélective sur les biomarqueurs en cas de forte expression (TROP2, EGFR, ITB-6, B7-H3); une approche sélective en cas d’expression modérée ou faible (CEACAM5, c-MET, HER2, HER3).

Les études EVOKE-01 et TROPION-Lung01 et ont donné des résultats décevants pour le Dato-DXd et le sacituzumab govitecan dans un setting non sélectionné: aucun bénéfice d’OS par rapport au docetaxel.^4,5 La troisième étude de phaseIII négative est CARMEN LC03, qui n’a pas atteint ses critères d’évaluation coprimaires (PFS et OS).⁶ Ici, le tusamitamab ravtansine était comparé au docétaxel chez des patient·es avec forte expression de CEACAM5.

D’autre part, des études réussies reposant sur des approches sélectionnées selon des biomarqueurs ont constitué la base de l’approbation par la FDA du Téliso-v et du trastuzumab déruxthécan (T-DXd) pour les tumeurs surexprimant respectivement la protéine c-Met et HER2, dans un contexte de prétraitement, bien que les cohortes de patient·es aient été de petite taille.^7,8 Dans LUMINOSITY, le Téliso-v a induit un ORR de 35% et une PFS médiane de 5,5 mois en cas de forte expression de c-MET.⁷ Dans l’étude DESTINY-Lung01, le groupe avec forte expression HER2 (IHC 3+) a obtenu un ORR de 53% sous T-DXd.⁸

Un exemple d’ADC à cible innovante est le Sigvotatug Vedotin (SV), dirigé contre l’intégrine bêta 6. Les données préliminaires font état d’un ORR de 32,5% et d’une PFS médiane de 6,4 mois chez des patient·es atteint·es de NSCLC non épidermoïde.⁹ L’étude de phaseIII Be6A Lung-01 évalue SV dans ce cadre en deuxième ligne. D’autres études de phaseIII de deuxième ligne incluent TeliMET NSCLC-01, évaluant Téliso-v chez des patient·es sélectionné·es surexprimant c-MET, et une étude sur Iza-Bren dans l’EGFR de type sauvage. Dans toutes ces études, le docétaxel est utilisé comme traitement de contrôle.

Intensification du traitement enpremière ligne

Plusieurs études de phaseI/II ont testé des combinaisons de première ligne associant ADC et chimiothérapie, immunothérapie ou les deux approches (TROPION-Lung02, TROPION-Lung04 avec Dato-DXd; EVOKE-02 avec Saci-Govitecan). Les doublets comme les triplets ont montré une activité antitumorale soutenue, mais également des taux substantiels d’effets indésirables.¹⁰ Actuellement, de nombreuses études de phaseIII évaluent des combinaisons d’ADC + inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en première ligne dans le NSCLC métastatique avec une expression élevée de PD-L1 (≥50%), PD-L1<50% ou all-comers (Tab.1).

Des réponses dans le contexte de l’utilisation d’ADC en première ligne sont encore attendues concernant la durée optimale du traitement, la qualité de vie et la sécurité. Des études supplémentaires seront nécessaires pour affiner la sélection des patient·es susceptibles de bénéficier d’une intensification thérapeutique.

Résultats du setting périopératoire

La phase précoce de la maladie constitue un autre champ de recherche majeur. L’étude de plateforme de phaseII NEOCOAST-2 évalue l’administration périopératoire de durvalumab + chimiothérapie + agents innovants dans le NSCLC résécable. Dans le bras 4 (durvalumab + dato-DXd + chimiothérapie à base de platine), des taux encourageants de rémission pathologique complète (pCR) et de rémission pathologique majeure ont été observés: 35,2% et 63,0% respectivement.¹¹ Même chez les patient·es PD-L1-négatif·ves, le taux de pCR était élevé. Les données indiquent également une clairance pertinente de l’ADNc dans le bras 4.

Des stratégies d’intensification basées sur l’ADC pourraient être utiles en phase précoce. Cependant, un équilibre adéquat entre efficacité et sécurité devra être maintenu. La question du recours aux doublets vs triplets et de la meilleure sélection des patient·es (PD-L1 all-comers vs PD-L1 négatifs) reste ouverte. Il en va de même pour l’utilisation adjuvante des ADC. Reste à déterminer s’il faut privilégier les monothérapies ou les combinaisons avec immunothérapie, et si la pCR, la maladie résiduelle minimale ou d’autres biomarqueurs doivent guider la sélection des patient·es.

Dans l’ensemble, de nombreux paramètres doivent être considérés pour définir la stratégie de traitement optimale basée sur les ADC. Il nous appartient également d’identifier les domaines d’application idéaux pour toutes les nombreuses combinaisons actuellement évaluées.

Littérature: