Biomarqueurs, éthique et mise en pratique

La maladie d’Alzheimer commence des décennies avant que les premiers troubles de mémoire ne soient détectés. Durant cette longue phase silencieuse, des processus sont déclenchés dans le cerveau, qui conduisent plus tard à des lésions irréversibles. Si nous voulons parvenir à développer à l’avenir un traitement efficace, voire curatif, nous devons intervenir précisément dans cette phase précoce, avant que l’avalanche de modifications pathologiques ne modifient irrémédiablement le cerveau. Les biomarqueurs modernes permettent aujourd’hui de détecter et de caractériser de mieux en mieux cette phase. Cet article résume l’état actuel des connaissances sur les biomarqueurs conventionnels et nouveaux. Nous montrerons comment des cohortes à haut risque génétique, comme la famille colombienne porteuse de la mutation PSEN1, aident à comprendre cette phase précoce de la maladie et discuterons de ce que cela signifie pour la prévention, la recherche clinique et le rôle des médecins. L’objectif est de montrer l’urgence en matière de détection précoce de la maladie d’Alzheimer et d’inviter à développer ensemble de nouvelles approches préventives et curatives.

La maladie d’Alzheimer ne s’apparente pas à un état catastrophique soudain, mais plutôt à une avalanche s’étant déclenchée silencieusement des décennies avant la survenue des premiers symptômes.De nombreuses études montrent que les premières modifications pathologiques surviennent environ 15 à 20 ans avant que les troubles cognitifs ne soient cliniquement mesurables.^1,2

Pendant cette longue phase présympto-matique, la maladie progresse de manière continue et imperceptible. Environ 57 millions de personnes dans le monde sont aujourd’hui atteintes de démence et, selon les estimations, ce chiffre atteindra 153 millions d’ici 2050.³ La maladie d’Alzheimer représente environ 60 à 70% de tous les cas de démence, ce qui en fait la cause sous-jacente la plus fréquente. Bien qu’il s’agisse d’un problème de santé mondial, les femmes sont touchées de manière disproportionnée (~71%) et les pays à revenu faible ou intermédiaire connaîtront une augmentation plus importante.

Les formes de démence représentent un énorme fardeau économique mondial, qui dépasse déjà 1,3 billion de dollars américains par an et qui continue à augmenter inexorablement.⁴ En effet, il n’existe actuellement aucun traitement curatif et les tout derniers anticorps modificateurs de la maladie peuvent uniquement ralentir l’évolution de la maladie d’environ 25 à 35%, sur la base d’un intervalle de suivi donné. Le ralentissement réel en termes de durée reste incertain à ce jour, et ces traitements ne permettent pas d’arrêter ni de faire régresser la maladie.⁵ On part du principe que plus le traitement est initié tardivement, moins il est efficace. Une identification précoce change cette perspective: il ne s’agit plus de gérer les dégâts après l’avalanche, mais de freiner son déclenchement à temps. Le dépistage précoce offre donc également la possibilité d’identifier précisément les personnes concernées avant que des lésions irréversibles ne surviennent, de leur fournir des conseils ciblés, de traiter les facteurs de risque modifiables et de les convaincre de mettre en œuvre des interventions ou de participer à des études lors de cette période d’efficacité maximale.

Le diagnostic actuel et le continuum biologique

Dans la pratique clinique, la maladie d’Alzheimer est jusqu’à présent principalement identifiée par des symptômes typiques, notamment des troubles de la mémoire, qui peuvent être confirmés objectivement par des tests neuropsychologiques et qui perturbent la vie quotidienne des personnes concernées. Les troubles cognitifs légers («mild cognitive impairment», MCI), qui augmentent le risque de démence ultérieure, mais n’y conduisent pas nécessairement, constituent un stade prodromique fréquent.⁶

Notre compréhension de la maladie a radicalement changé en 2018 avec le cadre de recherche du National Institute on Aging (NIA) et de l’Alzheimer’s Association (AA). Le cadre conceptuel AT(N) (amyloïde, tau [neurodégénérescence]) décrit la maladie d’Alzheimer comme une maladie biologique définie par des marqueurs et la détache ainsi du diagnostic purement clinique de la démence.⁷ C’est pourquoi, dans les centres spécialisés, les diagnostics cliniques sont aujourd’hui complétés par des analyses du liquide céphalorachidien (LCR) et des techniques d’imagerie telles que la tomographie par émission de positons (TEP) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM), afin de détecter les protéines amyloïdes et tau ainsi que les signes de neurodégénérescence. Leur large application reste toutefois limitée, car ces méthodes sont coûteuses, invasives ou difficilement accessibles.

La définition biologique met désormais l’accent sur la longue phase présymptomatique, au cours de laquelle les personnes concernées présentent souvent encore des tests cognitifs normaux, alors que des modifications pathologiques peuvent déjà se développer dans le cerveau depuis de nombreuses années. Ce continuum de la phase préclinique à la démence en passant par les MCI montre clairement que les critères cliniques conventionnels ne sont généralement pertinents que tardivement dans l’évolution de la maladie.

L’identification de la phase préclinique reste toutefois un défi majeur, car on ignore quelle personne développera effectivement la maladie d’Alzheimer dans la population générale. De très grandes études à long terme sont donc nécessaires pour mieux comprendre les passages entre état de santé normal, MCI et démence. Les cohortes à haut risque génétique, dans lesquelles le risque et l’évolution sont clairement définis, constituent ici une approche importante.

Rôle particulier des cohortes prédisposées (exemple colombien)

Les familles nombreuses atteintes de la maladie d’Alzheimer à transmission autosomique dominante (ADAD) fournissent des informations uniques sur les stades présymptomatiques de la maladie. Parmi les formes génétiques connues, on trouve des mutations des gènes de la préséniline (PSEN1, PSEN2) et de l’«Amyloid Precursor Protein» (APP), qui conduisent avec une quasi-certitude, donc un déterminisme, à une forme précoce de la maladie d’Alzheimer (avant 65 ans).⁸ La cohorte colombienne porteuse de la mutation PSEN1/E280A est la plus grande population à risque déterministe connue au monde: plus de 6000 membres, dont environ 2000 personnes porteuses de mutations, permettent de retracer la séquence des modifications pathologiques avec une rare précision.⁹

Des décennies de suivi ont révélé que les marqueurs moléculaires évoluent déjà plus de 20 ans avant la survenue des premiers symptômes cliniques.¹⁰ Parallèlement, la littérature fait état de rares personnes porteuses qui, malgré la mutation, ne présentent longtemps aucun signe anormal sur le plan cognitif, en partie grâce à des mutations génétiques protectrices comme l’APOE3 Christchurch.¹¹ De tels exemples dans la nature ouvrent la possibilité d’apprendre de la biologie: quels sont les mécanismes qui retardent le développement de la maladie? Comment les utiliser à des fins thérapeutiques? La cohorte fournit ainsi une plateforme non seulement pour la découverte de marqueurs précoces, mais aussi pour tester des approches préventives et comprendre les facteurs protecteurs qui révèlent de nouvelles cibles thérapeutiques.

Situation actuelle des biomarqueurs (LCR, TEP, sang)

Selon Strimbu et Travel, un biomarqueur est une caractéristique objective mesurable utilisée comme indicateur des processus biologiques normaux, des modifications pathologiques ou la réaction de l’organisme à un traitement.¹²

La maladie d’Alzheimer est aujourd’hui décrite biologiquement par le cadre conceptuel AT(N), qui prend en compte les protéines amyloïde et tau, ainsi que la neurodégénérescence.¹³ Dans la pratique, on utilise pour cela des analyses du LCR et des techniques d’imagerie comme la TEP, qui sont considérées depuis des années comme les méthodes de référence. Dans le LCR, on mesure généralement l’amyloïdebêta (Aβ)42 et le rapport Aβ42/Aβ40, ainsi que la tau phosphorylée et totale.¹⁴ Les TEP amyloïde et tau montrent en outre directement les dépôts présents dans le cerveau et ont permis d’approfondir considérablement notre compréhension de l’évolution de la maladie.^7,15,16 En revanche, la composante «N» du cadre conceptuel est généralement basée sur des résultats d’IRM structurelle, de TEP au fluorodésoxyglucose (TEP-FDG) ou d’autres marqueurs de neurodégénérescence basés sur le LCR. Le processus pathologique peut aujourd’hui être classé selon un continuum allant des phases précoces à la démence manifeste, ce qui permet de la distinguer d’une manière fiable des autres formes de démence.^7,14,17–19 Coûteuses, invasives et difficilement accessibles au quotidien, ces procédures sont toutefois limitées à des centres spécialisés.

Une nouvelle impulsion a donc été donnée par le développement de marqueurs sanguins, dont le rapport Aβ42/40 dans le plasma ainsi que des marqueurs de lésions neuronales ou d’activation gliale tels que NfL et GFAP. Les marqueurs de tau phosphorylée en particulier, tels que p-tau217, présentent une concordance élevée avec les données établies du LCR et de la TEP, et atteignent une très bonne précision diagnostique.^20–22 Des études menées sur la population indiquent également que la p-tau217 augmente avant la survenue des symptômes et qu’elle est en corrélation avec un déclin cognitif ultérieur.^23–25 Cela ouvre de nouvelles possibilités pour le dépistage précoce. Toutefois, ces tests doivent être davantage validés, standardisés et harmonisés pour pouvoir être largement appliqués.

Biomarqueurs numériques: potentiel pour un dépistage précoce à grande échelle

Les biomarqueurs dans le sang, le LCR et à la TEP définissent aujourd’hui la maladie d’Alzheimer sur le plan biologique, mais ils sont invasifs, coûteux et limités aux centres spécialisés en termes de logistique. Ils sont complétés par les biomarqueurs numériques qui enregistrent des signaux objectifs et quantifiables à l’aide de technologies numériques, telles que les smartphones, les «wearables» ou les capteurs utilisés à domicile, souvent de manière passive et reproductible au quotidien.^26,27 Les tests cognitifs conventionnels offrent une faible sensibilité dans la phase préclinique. Dans ce contexte, les tests numériques peuvent détecter des modifications plus subtiles et être effectués fréquemment à domicile.²⁸ Des études révèlent également que les paramètres de la marche, de la parole ou de la sphère oculaire évoluent des années avant la survenue des symptômes cliniques.^26,27,29 Les test numériques se prêtent donc à des pré-dépistages à grande échelle dès les phases précoces. Ils peuvent éventuellement identifier les patient·es à haut risque qui feront ensuite l’objet d’un examen approfondi par analyse du LCR, TEP ou analyses sanguines.

Les preuves sont encourageantes, mais pas encore définitives: les analyses de la portée font état de solides performances des modèles dans les cohortes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de MCI, mais la validation externe et la calibration font souvent défaut.²⁷ La standardisation, la sécurité des données, l’acceptation par les personnes âgées et une équité des performances entre les différentes populations restent des points cruciaux.^27,28 C’est pourquoi une procédure par étapes pourrait s’avérer stratégique et pertinente: d’abord un pré-dépistage numérique avec des mesures objectives fréquentes, puis une confirmation basée sur des biomarqueurs (sang/LCR/TEP) en cas de signaux positifs, accompagné d’un suivi longitudinal pour estimer l’évolution et évaluer les interventions thérapeutiques ou sur le mode de vie à court terme.

Directives éthiques et sociales

Le dépistage précoce en phase préclinique soulève des questions complexes. L’annonce d’un haut risque aux patient·es sans traitement curatif disponible est délicate sur le plan éthique si elle n’est pas accompagnée d’options d’action claires. La véritable valeur réside actuellement dans l’inclusion précoce des personnes à haut risque dans des études afin de développer et de tester des traitements lors de la phase où ils ont une chance d’être efficaces.^30–32 Parallèlement, des analyses basées sur la population montrent qu’environ 40% des cas de démence sont associés à des facteurs modifiables; une stratification précoce du risque pourrait donc également aider à proposer des interventions sur le mode de vie de manière ciblée.³³

Il est important que l’information des patient·es présente toujours de manière transparente les avantages, les limites et les incertitudes. Des études randomisées sur les risques génétiques (ADAD) montrent que des consultations structurées peuvent réduire le stress psychologique.³⁴ Pour les tests numériques, d’autres exigences s’ajoutent, par exemple en matière de protection des données, d’équité et d’utilisabilité.³⁵ Un dépistage à l’échelle de la population doit donc uniquement être effectué si sa pertinence réelle est prouvée. Parallèlement, il faut encourager activement la participation des groupes sous-représentés afin de ne pas renforcer les inégalités.

Priorités et appel à la coopération

Il convient de faire progresser trois points essentiels dans le domaine du dépistage de la maladie d’Alzheimer au cours des prochaines années. Premièrement, l’harmonisation ainsi que la validation externe des biomarqueurs sanguins et numériques pour les appareils, les tâches et les centres d’étude. Deuxièmement, des études prospectives montrant le bénéfice pratique de ces marqueurs pour le diagnostic, les décisions thérapeutiques, la qualité de vie et l’économie de la santé. Troisièmement, le développement de modèles éthiques pour le consentement, le retour d’informations et la protection des données dans la phase présymptomatique.

La mise en œuvre nécessite la participation active de nombreuses disciplines, par exemple médecine de premier recours, neurologie, gériatrie, Memory Clinics, imagerie, médecine de laboratoire, recherche en santé numérique et consultation de génétique. Des protocoles ouverts, une collecte de données de qualité garantie ainsi qu’une gestion des résultats transparente et axée sur les patient·es en constituent la base. Les collaborations qui intègrent des données moléculaires, comportementales et numériques sont particulièrement précieuses. Elles constituent l’étape décisive pour le transfert des connaissances de la recherche à la pratique clinique. Les institutions ou professionnel·les de santé intéressé·es par le développement ou la validation de telles approches sont invité·es à prendre contact avec les auteur·es de cet article.

Conclusion

Le dépistage précoce de la maladie d’Alzheimer n’est plus un concept théorique, mais une nécessité pratique. Ce n’est qu’en identifiant les processus pathologiques des décennies avant le déclin cognitif que nous pouvons éviter le déclenchement de la séquence de lésions cérébrales irréversibles. La voie à suivre passe par la combinaison de marqueurs moléculaires hautement spécifiques, d’outils de dépistage numériques et d’une collaboration interdisciplinaire. Les médecins jouent un rôle crucial dans la mise en pratique du changement de paradigme d’un diagnostic tardif à une prévention proactive et à une prise en charge personnalisée.

Littérature: