Aspects neuro-immunologiques des MICI

Le stress psychologique et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont indissociables, même s’il est souvent difficile de distinguer la cause de l’effet. La recherche neuro-immunologique permet de mieux comprendre un système biologique complexe.

L’étiologie des MICI reste à ce jour inconnue. De nombreuses données montrent toutefois qu’une perturbation du système immunitaire intervient dans la pathogenèse. Le stress psychologique peut affaiblir les défenses immunitaires¹, et l’expérience clinique met régulièrement en évidence un lien entre les événements de stress et les poussées inflammatoires chez les patients atteints de MICI. Ce lien a également pu être démontré dans le cadre d’études prospectives², de sorte que les interactions neuro-immunologiques font l’objet d’une attention croissante et pourraient également ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.

Ces dernières années, de nouveaux mécanismes essentiels ont été découverts, qui permettent de mieux comprendre comment le système nerveux central et le système nerveux entérique communiquent entre eux ainsi qu’avec le système immunitaire. Nous proposons ci-après un aperçu des résultats des recherches scientifiques actuelles sur les voies de communication entre l’«axe intestin-cerveau» et le système immunitaire.

Système nerveux entérique et axe intestin-cerveau

Le tractus gastro-intestinal ne constitue pas seulement le plus grand compartiment de l’organisme abritant des immunocytes chez l’adulte, il renferme également un réseau neuronal composé de millions de neurones, un nombre comparable à celui des cellules nerveuses de la moelle épinière.³ Il se révèle ainsi être (contrairement aux poumons, à la vessie et à l’utérus) le seul organe doté de son propre système nerveux complet (système nerveux entérique/SNE; aussi appelé «second cerveau»).⁴

On sait depuis le 17e siècle que, chez les vertébrés, les segments intestinaux conservent leur fonction péristaltique même lorsqu’ils sont sectionnés du cerveau et de la moelle épinière, mais ce n’est que dans les années 1990 que des neurones sensoriels ont été mis en évidence dans le système nerveux entérique et qu’il a été démontré que ceux-ci transmettaient des réflexes autonomes. Contrairement aux muscles squelettiques, qui ne contiennent que des neurones excitateurs, les cellules musculaires lisses du tractus gastro-intestinal sont densément innervées par des motoneurones excitateurs et inhibiteurs.

Le système nerveux entérique se forme en grande partie au cours de l’embryogenèse. La neurogenèse postnatale se poursuit toutefois déjà peu après l’accouchement. Ce phénomène coïncide avec la colonisation par le microbiote et l’exposition aux antigènes alimentaires. Il n’est pas exagéré d’établir un lien entre le développement de structures neuronales matures et le contact avec le milieu microbien ou alimentaire.

Le système nerveux entérique est constitué de neurones intrinsèques et extrinsèques. Les neurones intrinsèques forment les deux plexus nerveux du tractus gastro-intestinal: le plexus myentérique (ou d’Auerbach) et le plexus sous-muqueux (ou de Meissner), dont les corps cellulaires sont situés respectivement entre les deux couches de la musculeuse et dans la sous-muqueuse. On entend par neurones extrinsèques non seulement les neurones efférents sympathiques et parasympathiques, mais aussi les neurones afférents sensoriels. Ils innervent et modulent différentes cellules de l’intestin (notamment celles du SNE), mais leurs corps cellulaires se trouvent à l’extérieur de l’intestin, dans divers ganglions (p.ex. ganglion inférieur du nerf vague, ganglion supérieur du nerf vague, ganglions sensitifs d’un nerf spinal). Les neurones afférents sensoriels assurent la transmission via le nerf vague, les nerfs splanchniques et les nerfs spinaux. Ils peuvent être activés par des stimuli mécaniques d’étirement, la chaleur et divers stimuli chimiques (capsaïcine, protons). Certains neurones sensoriels expriment toutefois également des récepteurs de type Toll et peuvent donc transmettre directement les stimuli bactériens au système nerveux central.⁵

Ces connexions neuronales assurent la communication bidirectionnelle entre les systèmes nerveux entérique et central, et constituent ainsi la base neurophysiologique de l’«axe intestin-cerveau».

Système intrinsèque

Les ganglions des plexus sous-muqueux et myentérique sont reliés aux ganglions voisins par des faisceaux interganglionnaires qui orientent les axones et les cellules gliales sur des distances considérables (jusqu’à 13cm).

En principe, le plexus myentérique a pour rôle de transporter le bol alimentaire grâce à des contractions musculaires coordonnées, tandis que le plexus sous-muqueux régule la sécrétion, l’absorption et la circulation sanguine.

S’ils sont définis sur le plan fonctionnel, ces sous-types neuronaux sont toutefois hétérogènes au niveau moléculaire, et de nombreuses sous-populations neuronales peuvent être distinguées en fonction de leur profil de transcription. Il a par ailleurs été démontré que le profil de transcription des neurones (notamment la transcription des neurotransmetteurs et des neuropeptides) dépend de leur localisation (iléon, côlon) dans le tractus intestinal, qu’il est soumis à des variations circadiennes, mais qu’il est également modulé par le microbiote.⁶

Les neurones sensoriels peuvent être activés non seulement par des stimuli mécaniques, mais aussi par des stimuli chimiques via un contact direct avec la muqueuse. Une étude récemment publiée a démontré que les nutriments présents dans la lumière intestinale (acides aminés, acides gras) activent les neurones afférents entériques transmucosaux et que cette activation est médiée par la sérotonine.⁷ Toutefois, les métabolites du microbiote intestinal peuvent également stimuler les afférences vagales.⁸ Des études expérimentales animales ont permis de montrer qu’une déplétion du microbiote suite à l’administration d’antibiotiques entraîne des troubles de la motilité par la stimulation des afférences vagales et l’excitation consécutive des noyaux des nerfs crâniens. Celles-ci sont médiées par des efférences sympathiques glutaminergiques.⁹

Système extrinsèque

Système parasympathique

Les voies préganglionnaires descendantes issues du noyau dorsal du nerf vague, situé dans le tronc cérébral, régulent la sensibilité, la motilité et l’homéostasie du tractus gastro-intestinal jusqu’au côlon descendant (elles innervent également la thyroïde, le cœur et les poumons). Par ailleurs, il existe également des fibres parasympathiques préganglionnaires provenant de la région sacrée de la moelle épinière, qui se terminent dans le plexus pudendal, dans la paroi vésicale, dans le côlon distal et dans le rectum. Les neurones parasympathiques préganglionnaires possèdent de longues fibres et se terminent par quelques collatérales. Les corps cellulaires postganglionnaires se trouvent à proximité ou à l’intérieur des organes qu’ils innervent (ganglions intramuraux). L’acétylcholine est le neurotransmetteur des fibres parasympathiques pré- et postganglionnaires.

Système sympathique

Les fibres sympathiques préganglionnaires partent des cornes latérales de la moelle épinière (segments T1 à L2) et s’étendent vers les ganglions du tronc sympathique situés de part et d’autre de la colonne vertébrale. Elles y établissent soit des connexions synaptiques avec les cellules ganglionnaires, soit traversent ces ganglions sous la forme des nerfs splanchniques pour rejoindre les ganglions prévertébraux impairs (p.ex.ganglion cœliaque), soit rejoignent les organes cibles via des plexus périartériels. Les afférences sympathiques arrivent jusqu’à la moelle épinière via les nerfs spinaux.¹⁰

Les afférences spinales et vagales transmettent des signaux au noyau du tractus solitaire via la corne postérieure de la moelle épinière. Cette région communique avec le noyau parabrachial, les noyaux ventro-médiaux du thalamus et le cortex insulaire, une région également appelée «cortex interoceptif primaire». La partie antérieure du cortex insulaire intègre ces signaux à des informations émotionnelles et cognitives, donnant ainsi naissance à la conscience subjective, tandis que les connexions avec le gyrus cingulaire, le cortex préfrontal, le système limbique et l’hypothalamus permettent de modifier les réactions autonomes, la motivation et le comportement (p.ex. comportements d’évitement, comportements liés à la maladie, etc.). Cette intégration permet d’obtenir une représentation continue de l’intérieur du corps.

Rôle des différents systèmes neuronaux dans la colite

Une découverte majeure dans le domaine de la communication neuro-immunologique a été la mise en évidence de la voie de signalisation anti-inflammatoire dite «cholinergique» dans le cadre des états septiques.

En cas d’états septiques, le nerf vague stimule, par la libération d’acétylcholine au niveau du ganglion cœliaque, les neurones sympathiques dont les fibres s’étendent vers la rate et y libèrent de la noradrénaline. Les récepteurs des catécholamines présents sur les lymphocytes T sont activés, ce qui entraîne la sécrétion d’acétylcholine par ces derniers. L’acétylcholine inhibe alors la production de TNF par les macrophages. Cela permet d’empêcher une réaction immunitaire excessive et potentiellement dangereuse pour l’organisme («cytokine storm»). Cette voie de signalisation anti-inflammatoire a d’abord été mise en évidence dans le cadre d’études dans un modèle de choc induit par les lipopolysaccharides (LPS). Par la suite, l’effet protecteur de cette voie de signalisation a également pu être démontré dans différents modèles de colite.⁵

Les signaux cholinergiques peuvent en outre inhiber l’activité des neutrophiles dans l’iléon et celle des macrophages dans la musculeuse.¹¹ Les neurones sympathiques peuvent également réduire l’activité inflammatoire dans des modèles de colite grâce à une libération locale de noradrénaline. Ce phénomène n’a toutefois été observé qu’en cas d’activation locale des neurones sympathiques du côlon, car une administration systémique de noradrénaline a entraîné une aggravation de l’inflammation.¹²

D’autres études ont révélé que l’activation des neurones sympathiques provoque une diminution de l’expression de MadCAM-1 au niveau des cellules endothéliales. MadCAM-1 joue un rôle essentiel dans l’extravasation des lymphocytes dans le cadre des processus inflammatoires. La diminution de l’expression de MadCAM-1 pourrait donc inhiber la formation d’un infiltrat inflammatoire cellulaire.¹²

Outre les systèmes parasympathique et sympathique, des études expérimentales ont également démontré que les nocicepteurs jouaient un rôle protecteur dans la colite. L’ablation sélective de neurones sensoriels (neurones TRPV1+) a entraîné une aggravation de la colite dans le modèle animal. En revanche, l’activation de ces neurones a eu un effet protecteur.¹³

Une étude expérimentale intéressante a permis de mettre en évidence des signes suggérant une «mémoire immunologique». Après l’induction d’une colite, on a observé dans le cerveau une activation des neurones du cortex insulaire. Lorsque ces neurones ont été activés au bout de 4 semaines, cela a entraîné une augmentation du nombre de leucocytes (lymphocytes T, cellules dendritiques, monocytes) et de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-17) dans la lamina propria du côlon.¹⁴

Effets des neuropeptides sur les immunocytes

«Innate lymphoid cells» (ILC)

Les ILC se subdivisent en «natural killer celles», ILC1, ILC2, ILC3 et «lymphoid tissue inducer cells». Elles ressemblent aux lymphocytes T, mais n’expriment pas de récepteurs d’antigènes. Elles jouent un rôle important dans l’homéostasie de la muqueuse intestinale, dans la défense contre les agents pathogènes, mais aussi dans le développement des allergies. Les ILC2 expriment des récepteurs de la neuromédine U (NMU), un neuropeptide produit par les neurones intestinaux cholinergiques. La stimulation par la NMU entraîne une prolifération des ILC2, qui libèrent ensuite des cytokines (IL-5, IL-9, IL-13) ayant un effet antimicrobien et protecteur sur les tissus.¹⁵

Un autre neuropeptide activant les ILC2 est le peptide vasoactif intestinal (VIP), libéré lors de l’ingestion d’aliments. Les ILC expriment des récepteurs du VIP, dont la stimulation entraîne la libération d’IL-5, ce qui provoque une mobilisation des granulocytes éosinophiles.

D’autres neuropeptides ont un effet inhibiteur sur les ILC2. Le CGRP («calcitonin gene-related peptide») est produit par les neurones cholinergiques et inhibe la formation d’IL-13. Outre les ILC, l’IL-13 est également produite par d’autres cellules immunitaires (éosinophiles, mastocytes) et semble jouer un rôle important dans la pathogenèse des MICI. Les études cliniques portant sur des anticorps anti-IL-13 n’ont toutefois montré aucun effet convaincant. L’IL-13 sensibilise néanmoins les nocicepteurs et les mécanocepteurs du côlon, et semble jouer un rôle déterminant dans les symptômes douloureux associés aux maladies gastro-intestinales.¹⁶

La noradrénaline produite par les neurones noradrénergiques de l’intestin grêle présente également des effets immunomodulateurs. Comme de nombreuses cellules immunitaires les ILC2 expriment le récepteur β2-adrénergique. Ce signal a un effet antiprolifératif sur les ILC.

Lymphocytes T auxiliaires

Le neuropeptide CGRP joue un rôle déterminant dans la différenciation des lymphocytes T auxiliaires. On attribue à un déséquilibre entre les sous-groupes de lymphocytes T auxiliaires (TH1, TH2) un rôle important dans la pathogenèse des MICI.¹⁷ Comme cela a été récemment démontré, le CGRP inhibe la différenciation des TH2, mais stimule celle des TH1.¹⁸

Influence des hormones du stress

Fonction des lymphocytes T

Les lymphocytes T s’épuisent dans le cas d’infections virales chroniques et de tumeurs. Cet épuisement se caractérise par une perte des fonctions effectrices et s’accompagne d’une expression accrue du récepteur β1-adrénergique (ADRB1). Une telle signature a également pu être mise en évidence dans le cas de la rectocolite hémorragique.

Les lymphocytes T CD8⁺ épuisés forment des amas autour des neurones sympathiques, et l’action des catécholamines sur ces amas entraîne une inhibition de la production de cytokines ainsi que de la prolifération. Ces effets ont pu être neutralisés à l’aide de bêtabloquants dans un cadre expérimental. Cette étude propose une explication mécanistique de la perturbation des fonctions immunitaires sous l’effet des hormones de stress sympathiques.¹⁹

Stress et cellules gliales intestinales

Une étude a montré que le stress chronique entraîne une augmentation des taux de glucocorticoïdes et favorise ainsi la formation d’un sous-ensemble inflammatoire de cellules gliales intestinales. Celles-ci stimulent une réaction inflammatoire médiée par le TNF. De plus, les glucocorticoïdes ont entraîné une immaturité transcriptionnelle des neurones intestinaux, un déficit en acétylcholine et un trouble de la motilité.²⁰ Cette étude démontre les effets profonds du cerveau sur l’inflammation périphérique et définit le système nerveux entérique comme l’intermédiaire entre le stress psychologique et les MICI. D’une part, les glucocorticoïdes sont considérés comme anti-inflammatoires et sont souvent utilisés dans le traitement des poussées inflammatoires aiguës. D’autre part, les résultats de l’étude susmentionnée pourraient expliquer la résistance aux corticoïdes fréquemment observée lors d’un traitement de longue durée par des glucocorticoïdes.

Résumé

Les résultats d’études récentes mettent en évidence les mécanismes de communication entre l’«axe intestin-cerveau» et le système immunitaire. Cela permet de mieux comprendre l’influence des facteurs de stress psychologique sur l’évolution des MICI et souligne l’importance des mesures de gestion du stress dans le cadre d’une approche thérapeutique intégrative.

Littérature: