16 Workshop on Clinical Pharmacology

Pharmakologisches Update zur HIV- und HCV-Therapie

Jatros

Autor:

Leonie Meemken

Pharmazeutin E-Mail: info@meettheexperts.at Web: www.meettheexperts.at Quelle: 16th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV and Hepatitis Therapy, 26.–28. Mai 2015, Washington D.C., USA

24.09.2015

Vor 15 Jahren trafen einander erstmalig 40 Pharmakologen in Noordwijk, südlich von Amsterdam, um die Pharmakokinetik der antiretroviralen Therapie (ART) und der Hepatitistherapie zu diskutieren. Von den über 100 Beiträgen des diesjährigen Kongresses haben wir die für die Klinik interessantesten Beiträge für Sie zusammengefasst. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Bei fast zwei Dritteln der HIV/HCV-koinfizierten Patienten wurde in einer Klinik in Denver ein moderates bis schweres Interaktionspotenzial zwischen der ART und vier DAA-Regimen gefunden.</li> <li>Unter HIV-Proteaseinhibitoren und SOF/LDV wird gesteigerte Tenofovir-AUC von 30 bis 60 % beschrieben.</li> <li>SSRI haben keinen Effekt auf DCV-TRIO (Daclatasvir, Asunaprevir, Beclabuvir); dieses senkt hingegen Cmax und AUC der SSRI um ein Drittel und die C24 um 40 % verglichen mit den SSRI-Spiegeln ohne DCV-TRIO.</li> </ul> </div> Beim ersten Kongress, 2000, war die dreifache ART vier Jahre alt und die HCV-Therapie bestand aus Interferon alle drei Wochen und evtl. Ribavirin. Heute heilen Kliniker eine HCV-Infektion routinemäßig innerhalb von 12 bis 24 Wochen mittels der direkt wirksamen antiviralen Medikamente (DAA) und die HIV-Infektion kann mit fünf verschiedenen Substanzklassen einmal täglich standardmäßig unterdrückt werden. <h2>Interaktionen zwischen DAA-Therapie und ART</h2> Bei fast zwei Dritteln der HIV/HCV-koinfizierten Patienten wurde in einer Klinik in Denver ein moderates bis schweres Interaktionspotenzial zwischen der ART und vier DAA-Regimen gefunden. Die retrospektive Analyse erfasste 125 Erwachsene unter ART, die für ein DAA-Regime infrage kamen. Mögliche DAA-Regime waren Simeprevir/Sofosbuvir (SIM/SOF), Sofosbuvir/Ledipasvir (SOF/LDV), Sofosbuvir/Daclatasvir (SOF/DCV) und Paritaprevir, Dasabuvir, Ombitasvir (3D). Die Interaktionen wurden als &bdquo;schwer“ eingestuft, wenn die mögliche Interaktion unsicher oder kontraindiziert war. Als &bdquo;moderat“ wurden Interaktionen eingeschätzt, die ein zusätzliches Monitoring oder eine Dosisanpassung benötigten. 81 % (101) der Studienteilnehmer nahmen Tenofovir ein, 40 % (50) einen HIV-Proteaseinhibitor, 35 % (44) Raltegravir und 16 % (20) Efavirenz. Bei 70 % der Patienten wurden unter der aktuellen ART moderate bis schwere Interaktionen mit SIM/SOF, bei 64 % mit SOF/LDV, bei 61 % mit 3D und bei 47 % mit SOF/DCV gefunden. Schwere Interaktionen wurden bei 64 % mit SIM/SOF beschrieben, bei 41 % mit 3D, bei 10 % mit SOF/LDV und keine mit SOF/DCV. Moderate Interaktionen wurden zu 54 % SOF/LDV zugeschrieben, zu 47 % SOF/DCV, zu 20 % dem 3D- Regime und zu 7 % SIM/SOF. Während der Studie wurden 35 Patienten auf SOF/LDV eingestellt. 2 der 35 Patienten änderten die ART aufgrund einer Kontraindikation mit SOF/LDV. Bei 17 der 35 Patienten zeigte sich eine moderate Interaktion, die nur bei 10 Patienten vor SOF/LDV-Start berücksichtigt wurde. Von den übrigen 7 Patienten hatten 3 ein Adhärenzproblem und eine niedrige Virämie. 2 Patienten nahmen ein Salvage-Regime ein und 2 bevorzugten weiterhin die ART. 16 Patienten hatten keine Interaktionsprobleme. Bei Betrachtung des HIV-Resistenzprofils der 35 Patienten konnte gezeigt werden, dass für 7 Patienten aufgrund der Resistenzen keine Umstellung möglich war. 5 dieser Patienten zeigten keine Interaktionen, 2 ein moderates Interaktionspotenzial. Das Team der Klinik in Denver schlussfolgerte, dass bei 70 % der Patienten mit einer ART eine potenzielle Interaktion mit den DAA erwartet und damit eine Expertise im Management von Interaktionen für diese Patienten benötigt wird.1 Diverse Datenbanken wie z.B. www.hivclinic.ca bzw. www.hep-druginteractions.org oder Expertenforen, wie z.B. &bdquo;Meet the Experts“ der ÖAG, stehen Ihnen für individuelle Auskünfte dazu zur Verfügung. <h2>Interaktionspotenzial SOF/LDV mit Tenofovir</h2> Sofosbuvir und Ledipasvir sind beides Substrate der Transporterenzyme P-Glycoprotein (P-gp) und &bdquo;breast cancer resistance protein“ (BCRP), wobei Ledipasvir diese beiden Enzyme noch zusätzlich inhibiert. Der Anstieg der Tenofovir-AUC variiert unter diversen antiretroviralen Regimen mit SOF/LDV. Unter den HIV-Proteaseinhibitoren und SOF/LDV wird eine gesteigerte Tenofovir-AUC von 30 bis 60 % beschrieben. Aber auch Regime mit Efavirenz sind betroffen. Es werden eine verstärkte Tenofovir-Disoproxilfumarat(TDF)-Absorption sowie eine Hemmung der Efflux-Transporter P-gp und BCRP diskutiert. Aufgrund ansteigender TDF-Spiegel wird ein engmaschiges Monitoring auf TDF-assoziierte Nebenwirkungen unter SOF/LDV empfohlen.2 <h2>Interaktionen von Begleitmedikamenten mit dem 3D-Regime</h2> AbbVie stellte eine Pharmakokinetik- (PK)-Studie zum Interaktionspotenzial des 3D-Regimes mit 8 Begleitmedikamenten vor. Weder mit Acetaminophen noch mit Metformin oder Sulfamethoxazol/Trimethoprim wurden Interaktionen gefunden. Bei Hydrocodon ist die Dosis zu halbieren oder ein verstärktes Monitoring durchzuführen. Für Carisoprodol, Cyclobenzaprin und Diazepam wurden erniedrigte Spiegel gemessen, sodass – wenn klinisch indiziert – eine höhere Dosis sinnvoll ist.3, 4 <h2>Interaktionen von Grazoprevir/Elbasvir mit ART oder Statinen</h2> Grazoprevir und Elbasvir (GZR/EBR) sind in Dosen von 100mg und 50mg einmal täglich koformuliert. Die Fixdosis führte zu hohen SVR-Raten innerhalb von 12 Wochen bei 421 HCV-therapienaiven Patienten mit und ohne Zirrhose bei Genotyp 1, 4 und 6. Sie sind ebenso effektiv bei vorbehandelten Patienten, bei chronischen Nierenerkrankungen und bei HIV/HCV-Koinfizierten. Grazoprevir und Elbasvir sind beides CYP3A4- und P-gp-Substrate, wobei Grazoprevir zusätzlich über das Enzym OATP1B transportiert wird und das Isoenzym CYP3A4 schwach inhibiert. In-vitro-Daten lassen vermuten, dass beide Medikamente auch den BCRP-Efflux-Transport im Intestinum hemmen. Die nukleosidischen Reverse-Transkriptase- hemmer (NRTI), die Integrasehemmer (Raltegravir, Dolutegravir) und Rilpivirin sind wahrscheinlich gut mit Grazoprevir/Elbasvir kombinierbar. Starke CYP3A4-/P-gp-Induktoren sind zu vermeiden, da die AUC von GZR/EBR unter Efavirenz abfiel. HIV-Proteasehemmer sind aufgrund des starken Anstiegs (GZR 7,5- bis 12,9-fach und EBR 1,5- bis 4,8-fach) mit GZR/EBR auch nicht empfehlenswert. Rosuvastatin ist ein Substrat von BCRP, OATP1, CYP2C9 und Pravastatin ein OATP1B-Substrat, wobei auch teilweise CYP3A4 an dem Metabolismus beteiligt ist. Grazoprevir/Elbasvir kann dadurch die Rosuvastatin-Spiegel intestinal über das Enzym BCRP hemmen und Pravastatin über CYP3A4. In eine PK-Studie dazu wurden 12 Probanden eingeschlossen, die GZR/EBR entweder mit Rosuvastatin 10mg bzw. Pravastatin 40mg einnahmen. Die Rosuvastatin-AUC unter Grazoprevir lag um 85 % und die Cmax 4-fach höher als unter Rosuvastatin allein. Die zusätzliche Gabe von Elbasvir erhöhte die Rosuvastatin-AUC zwar weiter, hatte aber keinen Einfluss auf die Cmax. Auch die Pravastatin-AUC stieg um 28 % an, wobei dieser Anstieg keine Dosisanpassung notwendig macht. Die vorgeschlagene Rosuvastatin-Dosis von 10mg täglich, eine Standarddosis Pravastatin und Atorvastatin bis 20mg wurden in Phase II und III von den Probanden gut vertragen.5–7 <h2>Variable Dosierung von Daclatasvir bei HIV-Patienten</h2> Daclatasvir wird über das Isoenzym CYP3A4 abgebaut, das von Ritonavir gehemmt wird. In einer früheren Studie an gesunden Probanden wurde ein 2,1-facher Anstieg der Daclatasvir-AUC unter Atazanavir/Ritonavir gefunden. Daraus folgte eine Dosisempfehlung von Daclatasvir mit Atazanavir/Ritonavir von 30mg täglich. Um den Effekt auch bei Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) und Darunavir/Ritonavir (DRV/r) zu überprüfen, wurden 28 gesunde Probanden auf Daclatasvir 60mg für 4 Tage eingestellt. An Tag 5 bekamen die Probanden entweder DRV/r 800/100mg QD oder LPV/r 40/100mg BID. Gleichzeitig wurde die Daclatasvir-Dosis auf 30mg QD täglich gesenkt. Die AUC und Cmax von Daclatasvir lagen unter der 30mg-Dosis unter LPV/r und DRV/r wesentlich niedriger als unter 60mg allein. Mit Daclatasvir 60mg erhöhte sich die AUC um 15 % unter LPV/r und um 41 % unter DRV/r im Vergleich zu Daclatasvir 60mg alleine. Die Autoren schlussfolgerten, dass die Standarddosis von 60mg für die beiden HIV-Proteasehemmer passend ist.8–11 <h2>Erhöhte Dosen der SSRI unter DCV-TRIO möglich</h2> Die PK-Studien mit DAA und Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) sind wichtig, da 60 % der Menschen mit einer HCV-Infektion an Depressionen leiden. Das DCV-TRIO-Regime besteht aus Daclatasvir, Asunaprevir und Beclabuvir. Daclatasvir und Asunaprevir sind beide P-gp-Inhibitoren in vivo. Asunaprevir ist ein moderater CYP2D6-Inhibitor und ein schwacher CYP3A4-Induktor in vivo. Escitalopram und Sertralin sind beide P-gp-Substrate und werden über CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert, Sertralin wird zusätzlich über CYP2D6 abgebaut. An einer PK-Studie nahmen 41 gesunde Probanden teil, 27 Männer, 22 Weiße und 17 Schwarze. Für 7 Tage bekamen 18 Probanden 10mg Escitalopram und 23 Probanden 50mg Sertralin täglich. Nach einer Wash-out-Phase wurden die SSRI über 17 Tage mit dem DCV-TRIO kombiniert. Die SSRI hatten keinen Effekt auf das DCV-TRIO. Dieses senkte hingegen die Cmax und AUC der SSRI um ein Drittel und die C24 um 40 % verglichen mit den SSRI-Spiegeln ohne DCV-TRIO. Ob die erniedrigten Escitalopram- oder Sertralin-Spiegel von 32 % bzw. 38 % klinisch relevant sind, ist ungewiss. 16 Patienten berichteten über Nebenwirkungen, die allerdings nicht schwerwiegend verliefen. Leider gibt es keine Ergebnisse zu den Einzelsubstanzen.12 <h2>Weniger Tenofovir (TFV) im Plasma, mehr in den Zellen</h2> Tenofovir-Alafenamid (TAF) ist ein Prodrug, das wie Tenofovir-Disoproxilfumarat (TDF) in die aktive Form des Arzneistoffes, das intrazelluläre Tenofovir-Diphosphat (TFV-DP), umgewandelt wird. TDF ist der bevorzugte NRTI in den amerikanischen und europäischen Richtlinien. Doch aufgrund der Nieren- und Knochentoxizität, die mit erhöhten TDF-Spiegeln assoziiert wird, hat die Substanz einige Limitierungen. Das neue Prodrug TAF ist im Blut stabiler als TDF und wird schneller in die T-Zellen aufgenommen, sodass weniger TAF systemisch wirken kann. Das zeigen auch die Daten der Phase-III-Studien. Es wurden um 91 % geringere TFV-Konzentrationen unter TAF gemessen als mit TDF. Dagegen lag das intrazelluläre TFV-DP, mit TAF als Prodrug, 4-fach höher in den Zellen vor als bei TDF als Prodrug. Diese Ergebnisse erklären auch die geringeren und milderen Symptome einer Knochen- und Nierentoxizität in den Phase-III-Studien, die mit TAF und TDF in der Formulierung mit Elvitegravir, Cobicistat und Emtricitabin gefunden worden sind.8, 12–15 <h2>Modell zur Ermittlung von Zytostatikadosen unter ART</h2> Wissenschaftler der Universität von Barcelona haben ein pharmakokinetisches Modell zur Dosisbestimmung von Erlotinib und Gefitinib unter Ritonavir, Efavirenz und Etravirin entwickelt. Die Interaktionen zwischen diesen Zytostatika und der ART sind noch wenig untersucht und die Häufigkeit von nicht Aids-definierenden malignen Erkrankungen nimmt zu. Erlotinib und Gefitinib werden beide über das Isoenzym CYP3A4 abgebaut, welches von Ritonavir inhibiert und von Efavirenz bzw. Etravirin induziert wird. Das Modell basiert auf In-vitro-Daten, die die chemischen Eigenschaften, die Absorption, Distribution, den Metabolismus und die Elimination der Substanzen beschreiben. Es simuliert die AUC 0–24 und Cmax im Plasma an einer virtuellen Population von 50 gesunden Probanden. Die Simulation ergab, dass die Erlotinib-Dosis von 150mg auf 25mg QD unter Ritonavir 100mg erniedrigt und auf 200mg QD mit Efavirenz 600mg bzw. Etravirin 200mg erhöht werden sollte. Ähnliche Effekte konnten bei Gefitinib mit der Standarddosis von 250mg gezeigt werden. Unter Ritonavir ist eine Gefitinib- Dosis von 125mg QD ausreichend, unter Efavirenz und Etravirin sollte die Gefitinib-Dosis auf bis zu 375mg gesteigert werden.16 Quelle: Pharmazeutin E-Mail: info@meettheexperts.at Web: www.meettheexperts.at Quelle: 16th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV and Hepatitis Therapy, 26.–28. Mai 2015, Washington D.C., USA <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Langness J et al: Readying HIV/HCV coinfected patients for HCV treatment: occurrence and management of antiviral interactions. Workshop on Clinical Pharmacology of HIV and Hepatitis Therapy (WCP) 2015; Abstract 18 2 Mathias A: Drug interactions between the anti-HCV regimen ledipasvir/sofosbuvir and antiretrovirals. WCP 2015; invited lecture 3 Polepally AR et al: Drug-drug interactions of commonly used medications with direct acting antiviral HCV combination therapy of paritaprevir/r, ombitasvir and dasabuvir. WCP 2015; Abstract 16 4 Menon R: Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir: drug interactions with antiretroviral agents. WCP 2015; invited lecture 5 Zeuzem S et al: Grazoprevir-elbasvir combination therapy for treatment-naive cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic HCV genotype 1, 4, or 6 infection: a randomized trial. Ann Intern Med 2015; 163(1): 1-13 6 Yeh W: Drug-drug interaction with grazoprevir/elbasvir: practical consideration for the care of HIV/HCV-patients. WCP 2015; invited lecture 7 Caro L et al: Coadministration of HCV protease inhibitor grazoprevir with HCV NS5A inhibitor elbasvir has no effect on pravastatin but increases rosuvastatin exposure in healthy subjects. WCP 2015; Abstract 17 8 Gandhi Y et al: Assessment of drug-drug interactions between daclatasvir and darunavir/ritonavir or lopinavir/ritonavir. WCP 2015; Abstract 80 9 Bifano M et al: Assessment of pharmacokinetic interactions of the HCV NS5A replication complex inhibitor daclatasvir with antiretroviral agents: ritonavir-boosted atazanavir, efavirenz and tenofovir. Antivir Ther 2013; 18(7): 931-40 10 Song I et al: Evaluation of drug interactions between dolutegravir and daclatasvir in healthy subjects. WCP 2015; Abstract 79 11 Tao X et al: The effect of daclatasvir, asunaprevir, and beclabuvir on the pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors in healthy subjects. WCP 2015; Abstract 81 12 Custodio J et al: The pharmacokinetics of tenofovir and tenofovir diphosphate following administration of tenofovir alafenamide vs tenofovir disoproxil fumarate. WCP 2015; Abstract 6 13 Sax PE et al: Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet 2015; 385(9987): 2606-15 14 Ruane PJ et al: Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63(4): 449-55. Und: WCP 2015; invited lecture 15 Rockstroh J: Current HCV treatment options in HIV co-infected patients. http://regist2.virology-education.com/2015/16HIVHEP/31_Rockstroh.pdf 16 Moltó J et al: Physiologically based pharmacokinetic model to predict drug-drug interaction in patients receiving antiretroviral and antineoplastic therapies. WCP 2015; Abstract 4 </div>

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