Obésité: une question de motivation?

L’augmentation de la prévalence de l’obésité au cours des dernières décennies est un sujet d’intérêt scientifique et médical majeur, mais, malgré des progrès considérables, les causes ne sont pas encore suffisamment claires. Récemment, des efforts de recherche accrus ont non seulement conduit à un changement profond dans la compréhension scientifique et médicale de l’obésité, mais ont également contribué de manière significative au développement de nouvelles options thérapeutiques. Une étape essentielle dans ce processus a été la prise en compte des principes de régulation du cerveau dans le maintien de l’équilibre énergétique.

Dans cet article de synthèse, nous allons tout d’abord examiner brièvement comment notre cerveau évalue les signaux sensoriels provenant du système périphérique dans le contexte du comportement alimentaire et comment il maintient l’équilibre énergétique par la sensation de faim ou de satiété. Nous considérons ici l’obésité dans le contexte d’un dysfonctionnement des mécanismes de régulation pour l’intégration neuronale et l’interprétation des informations sensorielles sur l’état corporel et discutons des conséquences d’une mauvaise régulation d’un état de besoin physiologique sur notre comportement. Enfin, nous abordons les options thérapeutiques médicamenteuses qui en découlent.

Régulation du comportement alimentaire par le système nerveux central

Un changement de paradigme dans le traitement de l’obésité a été observé avec la compréhension de l’obésité en tant que maladie chronique s’accompagnant d’une dérégulation du système nerveux central, ce qui rend difficiles la mise en œuvre d’efforts diététiques à court terme et de changements de mode de vie à long terme pour les personnes concernées. Souvent sans succès, les mesures de changement de comportement alimentaire sont principalement dues à des limitations dans l’interprétation des signaux dans deux régions du cerveau: dans une partie de l’hypothalamus, qui est responsable de la régulation homéostatique d’un état de besoin physiologique – la sensation de faim et de satiété en résultent – et dans des parties du mésencéphale, le système dopaminergique mésolimbique, qui est essentiellement impliqué dans notre motivation et qui initie en outre nécessairement des adaptations comportementales.

Hypothalamus

C’est dans l’hypothalamus que se trouvent les populations de neurones qui régulent, entre autres, la sensation de faim et de satiété. Elles peuvent être grossièrement divisées en deux acteurs principaux sur la base de l’expression de leurs neurotransmetteurs ou récepteurs: 1) les neurones à «agouti-related peptide» (AgRP) et neuropeptide Y (NPY), qui signalent la faim, et 2) les neurones à proopiomélanocortine (POMC), qui codent un signal de satiété à long terme.¹ Les neurones AgRP sont activés par le jeûne, ce qui provoque la sensation de faim, en principe un état aversif qui motive la recherche et la prise alimentaire.^2–5 En mangeant, l’activité des neurones AgRP revient à sa valeur initiale sur trois échelles de temps différentes: rapidement et temporairement après la perception sensorielle de stimuli liés aux aliments;⁶ lentement et durablement en réponse aux nutriments dans le tractus gastro-intestinal – l’inhibition est alors proportionnelle au nombre de calories ingérées, mais étonnamment indépendante des macronutriments présents dans les aliments ou de l’état nutritionnel;⁷ à très long terme, voire de façon permanente, avec le rétablissement de l’équilibre énergétique.⁸

La régulation rapide par des indices alimentaires est particulièrement intéressante, car la réduction de l’activité des neurones AgRP déclenchée par des stimuli sensoriels sert à contrôler le comportement. Un indice environnemental qui prédit de manière fiable la disponibilité de la nourriture peut donc booster le moteur de motivation dans le même contexte environnemental. La sensation de faim est toutefois essentielle au déclenchement d’une telle réponse induite par le contexte, ce qui suggère que les circuits neuronaux sensibles à la faim associent l’état de besoin physiologique (en quelque sorte un état énergétique) à un contexte environnemental particulier. Comme les neurones AgRP sont activés par des déficits énergétiques, ces neurones sont nécessaires pour susciter une telle motivation.

En revanche, les neurones POMC sont principalement stimulés par des substances de signalisation périphériques qui donnent des informations sur un état énergétique positif. Il peut s’agir de signaux concernant des réserves énergétiques constituées à long terme, par exemple par l’intermédiaire de la leptine, une adipokine produite en grande partie dans les cellules adipeuses et donc en corrélation avec la quantité de graisse corporelle, ainsi que de signaux de satiété à court terme émis par des hormones gastro-intestinales postprandiales, telles que l’insuline ou le GLP-1.⁹ Il est intéressant de noter que l’effet coupe-faim de la nicotine repose également sur la stimulation des neurones POMC par la nicotine.¹⁰

Système dopaminergique mésolimbique

Les informations sur l’état énergétique actuel sont transmises à la fois par l’hypothalamus et, via différentes voies de signalisation, directement au système dopaminergique mésolimbique du cerveau, qui initie une adaptation comportementale en associant des informations sensorielles à des indices alimentaires provenant de l’environnement et qui, en fonction du contexte, code ainsi notre motivation (par exemple, à fournir un effort pour se procurer de la nourriture). Dans ce contexte, les projections dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale vers le striatum ventral (noyau accumbens) constituent une composante particulièrement bien étudiée du système mésolimbique.

Les premières études menées sur les animaux ont montré que la dopamine est libérée dans le striatum pendant la prise alimentaire.^11,12 L’inhibition de la libération de dopamine conduit à la famine et finalement au décès.^13,14 La libération de dopamine est déclenchée par les nutriments arrivant dans le tractus gastro-intestinal par différentes voies, par exemple une transmission de signal via le nerf vague est nécessaire pour l’inhibition de différents neurones par la graisse.¹⁵ En revanche, la signalisation spinale de l’axe intestin-cerveau transmet la présence de glucose dans l’intestin.¹⁵ L’idée actuelle est que l’apprentissage par renforcement (ce terme est issu de la biologie comportementale et définit la manière dont les nouveaux comportements ainsi que les nouvelles expériences sont façonnés par les conséquences positives et négatives de notre comportement) est codé par ces voies de signalisation et la libération correspondante de dopamine dans le cerveau.¹⁶ Outre le rôle des aliments en tant que «renforçateurs» de notre comportement, la libération de dopamine constitue un signal multidimensionnel qui reflète d’une part la probabilité estimée d’obtenir la conséquence souhaitée du comportement (éventuellement une certaine sensation de récompense), mais la dopamine permet également de coder notre volonté de prendre des décisions perçues comme valables.^17–19 Dans ce contexte, les neurones à dopamine du mésencéphale ventral et leurs objectifs de projection favorisent une adaptation comportementale en régulant la motivation et les signaux de renforcement par une plasticité synaptique dépendante de la dopamine. La projection dopaminergique de l’aire tegmentale ventrale vers le noyau accumbens, en particulier, est essentielle pour l’apprentissage par rétroaction*. Les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale codent des erreurs de prédiction («prediction errors»), des signaux d’apprentissage importants pour formaliser la mise en œuvre neurobiologique d’un comportement motivé. Les erreurs de prédiction sont définies comme l’écart entre les valeurs réelles et attendues des résultats d’une action. Elles nous permettent de mettre à jour nos prédictions avec les résultats qui sont susceptibles d’être bénéfiques dans un contexte donné, et ainsi d’orienter nos décisions de manière adaptée vers des comportements optimaux. Dans le contexte de l’alimentation, il est intéressant de noter que les aliments à forte teneur en graisses et en sucres entraînent une activation accrue du système dopaminergique et sont donc perçus comme particulièrement désirables.^20–23 Tant l’alimentation elle-même que notre état métabolique ont donc une influence sur le codage des processus de rétroaction et la motivation.

Modifications de la régulation du comportement alimentaire en cas d’obésité

La consommation régulière d’aliments riches en graisses et en sucres entraîne des changements à la fois dans le fonctionnement de la régulation homéostatique dans l’hypothalamus²⁴ ainsi que dans l’adaptation comportementale dans le système mésolimbique. Chez de jeunes adultes en bonne santé, 8 semaines d’intervention avec un plat à base de quark riche en graisses et en sucres de 160kcal/j sont en effet suffisantes pour entraîner des changements dans le système dopaminergique mésolimbique. Indépendamment de la prise de poids et des modifications des marqueurs métaboliques, la consommation d’aliments riches en graisses et en sucres a les effets suivants:

1. elle réduit la préférence pour les aliments pauvres en graisses,

2. elle joue un rôle crucial dans la régulation à la hausse des réponses du cerveau à l’attente et à la consommation d’aliments très savoureux et à forte teneur énergétique, et

3. elle a un effet général sur le codage neuronal des erreurs de prédiction dans le contexte de l’apprentissage par association et indépendamment du renforcement par des stimuli liés aux aliments.²⁵

Des études menées sur les animaux ont démontré que ce changement de préférence était dû à une réduction de la libération de dopamine lors de la prise d’aliments à faible teneur énergétique. Parallèlement, une alimentation riche en graisses et en sucres, combinaison que l’on retrouve souvent dans les aliments fortement transformés²⁶, entraîne une désactivation limitée des neurones AgRP dans l’hypothalamus lors de la prise alimentaire.²⁷ Ces deux changements semblent marquer l’entrée dans la spirale d’un mode de vie malsain.

Ces limitations sont encore plus évidentes lorsqu’il existe déjà une réduction de la sensibilité à l’insuline chez les personnes en surpoids ou souffrant d’obésité. Chez les personnes souffrant d’obésité, on observe une mauvaise estimation de la rétroaction attendue par rapport aux personnes de poids normal: le système mésolimbique est fortement activé dans l’attente d’un stimulus perçu comme une «récompense» (par exemple une barre chocolatée). Dès que la barre chocolatée est consommée, l’activation du système mésolimbique est nettement moins importante qu’on ne le pensait auparavant.²⁸ Cette erreur de prédiction (c’est-à-dire l’écart entre la rétroaction sensorielle attendue et celle réelle) est considérée comme un moteur supplémentaire de l’augmentation de la prise alimentaire. Comme le signal de la dopamine dans le système mésolimbique ne code pas seulement les erreurs de prédiction liés aux aliments, l’obésité et l’insulinorésistance limitent également l’apprentissage par association dans un contexte non alimentaire.²⁹ En conséquence, l’impulsion, la motivation et l’adaptation comportementale en fonction du contexte sont également limitées, car la motivation à fournir un effort pour obtenir une récompense est basée sur l’apprentissage préalable de l’association entre un stimulus et la rétroaction ainsi signalée.^18,30 La motivation augmente avec la sensation de faim chez les personnes de poids normal, mais elle n’a aucun effet sur la motivation en cas d’obésité et d’insulinorésistance.³¹ Les modifications du système mésolimbique et le manque de motivation qui en résulte ont donc un effet globalement négatif sur le changement de mode de vie – les personnes souffrant d’obésité sont inconsciemment poussées vers un comportement qui les encourage à manger de plus en plus par une mauvaise association des signaux provenant du corps ou de l’environnement avec des mécanismes de moteur de la motivation dans le cerveau.

Possibilité d’influencer la régulation du comportement alimentaire par des médicaments

La dérégulation des circuits neuronaux du cerveau qui accompagne l’obésité rend souvent la mise en œuvre des changements de mode de vie à long terme difficile pour les personnes concernées. Les analogues du GLP-1, qui agissent principalement dans l’hypothalamus, mais aussi dans le système mésolimbique, constituent donc une étape importante dans le traitement de l’obésité.^32,33 Les agonistes des récepteurs au GLP-1 (GLP-1-RA) activent les neurones POMC, qui inhibent les neurones AgRP, dont la régulation négative est limitée en cas d’obésité.³² De plus, l’activation des récepteurs au GLP-1 dans l’aire tegmentale ventrale et le striatum entraîne une diminution de la recherche de «récompenses (alimentaires)».^34–37 Les GLP-1-RA réduisent la libération de dopamine pendant l’anticipation/l’attente d’une «récompense» et l’augmentent pendant la prise alimentaire proprement dite.^34,36 Ils influencent aussi les restrictions comportementales indépendantes de l’alimentation causées par des dysfonctionnements du système mésostriatal. Sous l’influence des GLP-1-RA, le comportement motivationnel se normalise³¹ et l’apprentissage à partir des erreurs de prédiction, indépendamment de la prise alimentaire, se rapproche également de celui des personnes de poids normal.²⁹ En raison de ces effets indépendants de la prise alimentaire, les GLP-1-RA ont déjà été examinés dans des études sur les dépendances classiques aux substances.^38–40 Dans ce contexte, il semble qu’ils contribuent à une réduction de la consommation d’alcool chez les personnes souffrant concomitamment de dépendance à l’alcool et d’obésité, et qu’ils inhibent la libération de dopamine provoquée par la nicotine en tant que signal de récompense dans le striatum. De plus, les premières études menées sur l’animal montrent que la combinaison de nicotine et de GLP-1-RA peut augmenter l’excitabilité des neurones POMC dans l’hypothalamus ainsi que des neurones dopaminergiques dans l’aire tegmentale ventrale, ce qui laisse penser qu’il serait judicieux d’examiner cette combinaison dans le cadre du traitement de l’obésité.³³

Entre perte et prise de poids: l’équilibre de la régulation du poids

Le plus grand obstacle à tout traitement favorisant la perte de poids est la reprise du poids après la fin du traitement.⁴¹ Un régime visant à perdre du poids entraîne une augmentation des connexions synaptiques des afférences activatrices des neurones AgRP dans l’hypothalamus, ce qui a pour conséquence une sensation de faim accrue.⁴² Les premières études menées sur l’être humain laissent en outre supposer que les modifications du système mésolimbique liées à l’obésité ne peuvent pas être inversées par un régime visant à perdre du poids. La libération de dopamine dans le striatum après la prise alimentaire reste différente après une perte de poids de 10% par rapport aux personnes de poids normal.⁴³ Étant donné que les adaptations du système nerveux central en cas d’obésité ne semblent pas complètement réversibles selon les connaissances actuelles, la question d’un traitement durable (et abordable) de l’obésité reste entière. Une solution intermédiaire possible après le succès thérapeutique d’un régime visant à perdre du poids ou d’une opération bariatrique pourrait être les GLP-1-RA, qui peuvent contribuer à stabiliser la perte de poids, en particulier en association avec une activité physique.^44,45 Afin de prévenir la reprise du poids à long terme après le succès thérapeutique, l’intégration de la pharmacothérapie dans des programmes de formation conservateurs et la création d’un environnement moins propice à l’obésité deviennent de plus en plus pertinentes sur le plan politique.

Récapitulatif

En conclusion, l’obésité est due à des changements dans les réseaux du système nerveux central qui adaptent notre comportement et notre motivation à l’état de besoin physiologique actuel. Cette dérégulation neuronale rend très difficile l’adaptation du mode de vie et la perte de poids dans les conditions actuelles de disponibilité permanente d’aliments à forte teneur énergétique dans la société occidentale. Les GLP-1-RA interviennent dans ces réseaux et contribuent à la perte de poids en réduisant la sensation de faim et en recalibrant la motivation liée à cet état. Étant donné que les dérégulations neuronales dans l’obésité ne sont pas totalement réversibles selon les connaissances actuelles, il est essentiel de développer de nouvelles approches thérapeutiques et d’intégrer les options thérapeutiques existantes dans des concepts de traitement global de l’obésité.

* Un cas particulier de l’apprentissage par rétroaction ou par association est l’apprentissage par récompense (rétroaction positive). C’est pourquoi la dopamine est souvent appelée «hormone du bonheur», car sa libération peut être associée à un stimulus de récompense. Cette dernière ne doit toutefois pas être comprise ici dans le sens hédonique, mais plutôt comme un «renforçateur» de l’apprentissage – au sens de la biologie comportementale.

Littérature: