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Neue Impfstoffe: Was ist in der Pipeline?
<p class="article-intro">Die Methoden des Impfstoffdesigns haben sich bereits radikal geändert. Zwar dauert die Entwicklung von Impfstoffen nach wie vor lang, aber erste neue Impfstoffe sind bereits auf dem Markt, viele weitere werden folgen. Hier ein kurzer Überblick über einige interessante Entwicklungen.</p>
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<p class="article-content"><p>Per August 2018 sind in „clinicaltrials. gov“, dem weltweit wichtigsten Studienregister, mehr als 7200 Impfstudien registriert, davon mehr als 1400 allein für Influenzaimpfungen. Auch an Impfungen gegen HIV und gegen Malaria wird eifrig geforscht.<br /> „Man kann die Entscheidung, einen Impfstoff zu entwickeln, aus medizinischer und aus wirtschaftlicher Sicht betrachten“, stellte Univ.-Prof. Dr. Herwig Kollaritsch, Wien, bei einem „Giftigen Dienstag“ klar.<br /> Aus medizinischer Sicht geht es um die Krankheitslast, die sich in Morbidität und Mortalität ausdrückt, um die medizinische Notwendigkeit einer Impfung (unter anderem aufgrund von fehlenden Therapiemöglichkeiten) und um die forschungstechnische Machbarkeit einer Impfstoffentwicklung.<br /> Aus wirtschaftlicher Sicht – und dies ist der Blickwinkel der pharmazeutischen Industrie – geht es um das Potenzial und die Abschätzung des möglichen Marktanteils, den ein Impfstoff erreichen kann, gemessen an der Anzahl der zu verimpfenden Dosen und deren Marktwert; weitere Faktoren sind die Anstrengungen von Mitbewerbern in Zusammenhang mit der Entwicklung eines analogen Impfstoffs und die Erfolgswahrscheinlichkeit insgesamt.</p> <h2>Wie kommt man zu einer Vakzine?</h2> <p>Der Aufwand für die Entwicklung eines Impfstoffs ist enorm und entspricht zumindest jenem, der für die Entwicklung anderer Medikamente notwendig ist.<br /> Der Ablauf der notwendigen Studien ist von den Zulassungsbehörden streng reglementiert und beginnt mit nichtklinischen Studien, die von den biotechnologischen Ansätzen bis zu ersten Tierversuchen reichen. In dieser Phase geht es um Immunogenität, Wirksamkeit und Pathogenität von Vakzinkandidaten. In der Präklinik werden anhand von Tierversuchen die lokale Toleranz, die Toxizität nach einzelner sowie wiederholter Gabe und die Nebenwirkungen auf das reproduktive System wie auch die Entwicklung von Kindern und Jugendlichen erforscht.<br /> Die klinischen Studien werden, wie auch sonst üblich, in die Phasen I bis IV eingeteilt, wobei es sich bei Phase IV um Postmarketinganalysen handelt. Die durchschnittliche Entwicklungszeit für einen Impfstoff ist mit 15 bis 20 Jahren anzusetzen. Diese Zeitdauer kann, je nach Impfstoff, unter- sowie auch erheblich überschritten werden. So wird z.B. nach Impfstoffen gegen HIV oder Hepatitis C schon seit geraumer Zeit geforscht – bisher ohne durchschlagenden Erfolg, sodass die Gesamtentwicklungsdauer bei über 30 Jahren liegen könnte.<br /> Entsprechend hoch sind die Entwicklungskosten, die „bench to bedside“ zwischen 300 und 800 Millionen Euro liegen. Die großen Kostentreiber sind dabei die notwendigen klinischen Studien, die umso teurer werden, je mehr Teilnehmer erforderlich sind.<br /> Die Methoden des Impfstoffdesigns haben sich inzwischen radikal geändert. Früher ging man von mikrobiologischen Ansätzen aus und verwendete Ganzkeimimpfstoffe, die mehr oder weniger nach dem „Trial and error“-Prinzip attenuiert wurden. Heute werden molekularbiologische und gentechnische Methoden verwendet. So kann man versuchen, Schlüsselantigene zu identifizieren, die dann rekombinant hergestellt und vermehrt werden.<br /> Mittels der „reversen Vakzinologie“ wird zunächst das gesamte Genom eines Erregers sequenziert, um geeignete Antigene zu finden, gegen die dann Antikörper entwickelt werden können. Dieser Ansatz bietet viele Vorteile, hat jedoch den Nachteil, dass auf diese Weise nur Proteinantigene gefunden werden können.<br /> Mittels Vektoren – wie etwa Plasmiden – können bestimmte Gene in menschliche Zellen eingebracht werden. Die so kodierten Proteine werden dann zu Peptiden hydrolysiert, die wiederum von MHC-Molekülen dem Immunsystem präsentiert werden. Dieser Vorgang ähnelt einer - allerdings symptomfreien – Infektion und kann zur Bildung protektiver Antikörper führen. Jedoch ist dieses Verfahren derzeit noch nicht ausgereift – die Immunogenität der bisherigen DNA-Vakzine ist nicht ausreichend.<br /> Auch die Verwendung viraler Vektoren ist möglich. Tabelle 1 stellt verschiedene Impfstofftechnologien einander gegenüber.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Infekt_1803_Weblinks_jatros_infekt_1803_s6_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="624" /></p> <h2>Beispiele für neue Impfstoffe</h2> <p><strong>HPV</strong><br /> Das humane Papillomavirus ist das weltweit am häufigsten sexuell übertragene Virus. Das Lebenszeitrisiko für eine HPV-Infektion liegt bei 70 % . HPV besitzt zwei wichtige Proteine: L1 – ein äußeres Protein – und L2 – ein inneres Protein.<br /> Die derzeit umfassendste Impfung ist die nonavalente Vakzine, die ca. 90 % der karzinogenen HPV-Typen abdeckt. Eine neue Generation von HPV-Impfstoffen könnte jedoch auf dem L2-Protein beruhen.<br /> L2 trägt kreuzneutralisierende, hochkonservierte Epitope, die nach Kontakt mit der Basalzellmembran erscheinen. Es spielt in der natürlichen Immunreaktion gegen HPV so gut wie keine Rolle. Antikörper gegen L2 sind hochgradig kreuzprotektiv gegen heterologe HPV-Typen und könnten in bestehende „virus-like particles“, die aus L1-Pentameren bestehen, inseriert werden. Auch eine Applikation mittels Vektoren wäre möglich.</p> <p><strong>Zika</strong><br /> Gegen das Zika-Virus gibt es derzeit noch keine im Handel erhältliche Impfung, es sind jedoch 45 verschiedene Impfstoffkandidaten in unterschiedlichen Stadien der Entwicklung. Dabei handelt es sich zum Teil um inaktivierte, um attenuierte lebende, um rekombinante Subunitund RNA- bzw. DNA-Impfstoffe. Diese Impfstoffe werden auch im Hinblick auf die Verwendbarkeit für unterschiedliche Personengruppen in den Studien untersucht, etwa Frauen vor oder auch während der Schwangerschaft, die Allgemeinbevölkerung oder Populationen, in denen gerade Ausbrüche stattfinden. Aufgrund der abnehmenden Endemizität von Zika-Infektionen ist die klinische Effektivitätsprüfung jedoch schwierig.</p> <p><strong>Dengue</strong><br /> Hier ist ein Impfstoff bereits zugelassen. Es handelt sich um einen attenuierten, tetravalenten Lebendimpfstoff, der auf dem Gelbfieberimpfstoff basiert und ein chimärischer Impfstoff ist. Seine Zulassung beschränkt sich allerdings auf einige wenige Länder (Mexiko, Brasilien, El Salvador, Paraguay, Philippinen). Geimpft werden können Personen zwischen 9 und 45 Jahren; die Impfung muss dreimal nach dem Schema 0 – 6 – 12 Monate subkutan verabreicht werden. Allerdings zeigt diese Vakzine nur eine serotypspezifische Wirksamkeit von 58 % für Serotyp 1 und 47 % für Serotyp 2. Jedoch ist die Wirksamkeit bei seropositiven und älteren Impflingen höher.<br /> Leider wurde das systematische Impfprogramm auf den Philippinen und in Brasilien vorläufig gestoppt, weil sich zeigte, dass seronegative Personen nach Impfung ein erhöhtes Risiko für schwere Dengue- Verläufe aufwiesen.</p> <p><strong>Malaria</strong><br /> Schon seit den 1980er-Jahren wurde versucht, Impfungen gegen Malaria zu entwickeln, und einige Kandidaten schafften es sogar bis in die Phase III.<br /> Ein erster Impfstoff wurde nun zugelassen, er darf jedoch nur außerhalb der EU und nur bei Kleinkindern im Alter zwischen sechs Wochen und 17 Monaten verwendet werden. Es handelt sich dabei um „virus-like particles“, in denen ein rekombinantes Circumsporozoiten-Antigen an ein Hb<sub>S</sub>-Antigen gekoppelt ist (die Impfung schützt somit auch gegen Hepatitis B). Der Wirkmechanismus beruht auf einer Verhinderung der Leberinfektion durch den Erreger. Für die Grundimmunisierung sind drei Impfungen im Monatsabstand erforderlich, nach 18 Monaten soll ein Booster verabreicht werden. Die Wirksamkeit nach 18 Monaten beträgt 46 % ; nach 48 Monaten sind es ohne Booster 26 % , mit Booster 39 % . Zudem scheint es in späteren Jahren einen klinischen Rebound mit neuerlichem Anstieg der Zahl der Malariafälle bei den Geimpften zu geben.<br /> Möglicherweise ist jedoch nun mit einer <em>Plasmodium falciparum</em>-Sporozoitenvakzine (PfSPZ) ein Durchbruch gelungen.</p> <p><strong>Zoster</strong><br /> Gegen Herpes zoster ist bereits die zweite Impfung auf den Markt gekommen, mit der nun deutlich höhere Schutzraten als mit der Impfung der ersten Generation erreicht werden können. Mit dem neuen Subunit-Impfstoff, der ein spezielles Adjuvans beinhaltet, kann in der Altersgruppe zwischen 60 und 70 eine Wirksamkeit von 97 % erzielt werden. Bei über 80-Jährigen sind es immer noch 91 % . Das Problem der Zosterimpfung scheint damit weitgehend gelöst zu sein.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: „Impfungen in der Pipeline“, Vortrag von Univ.-Prof. Dr.
Herwig Kollaritsch, Facharzt für Spezifische Prophylaxe
und Tropenmedizin sowie Facharzt für Hygiene und
Mikrobiologie,
Leitender Arzt, Zentrum für Reisemedizin,
Wien, im Rahmen eines Giftigen Dienstags, 8. Mai 2018
in Wien
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