Letermovir bei CMV-Infektion

<p class="article-intro">Der Terminasehemmer Letermovir hat einen anderen Wirkmechanismus als Medikamente wie Ganciclovir oder Valganciclovir, welche die virale Polymerase inhibieren. Dies hat auch Auswirkungen auf das Monitoring einer antiviralen Prophylaxe. Das Risiko für Kreuzresistenzen zwischen Ganciclovir und Letermovir scheint aufgrund der Unterschiede in den Resistenzmechanismen eher gering zu sein.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Letermovir ist zugelassen f&uuml;r die &bdquo;Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)- Reaktivierung und -Erkrankung bei CMVseropositiven Empf&auml;ngern einer allogenen h&auml;matopoetischen Stammzelltransplantation&ldquo;. Der Wirkmechanismus dieser Substanz besteht in einer Hemmung des CMVDNA- Terminase-Komplexes, der f&uuml;r die Spaltung und Verpackung der viralen DNA verantwortlich ist. Letermovir hemmt damit die Reifung von Virionen.</p> <h2>Unterschiede in der Wirkweise</h2> <p>Wie von Goldner 2011 dargestellt,¹ kommt es im Vergleich von Polymerasehemmern wie Ganciclovir (GCV) mit dem Terminasehemmer Letermovir zu einem unterschiedlichen Verlauf von Virusparametern. GCV f&uuml;hrt aufgrund seines Wirkmechanismus zu einer sofortigen Reduktion der CMV-DNA-Replikation. Im Vergleich dazu wird unter Letermovir weiter virale DNA repliziert, da die Wirkung dieser Substanz erst sp&auml;ter im Vermehrungszyklus des CMV ansetzt. Der &bdquo;virus yield&ldquo;, also die Produktion fertiger Viruspartikel, wird jedoch von beiden Substanzen in gleicher Effektivit&auml;t unterdr&uuml;ckt. Allerdings zeigte sich in einer klinischen Studie mit Transplantatempf&auml;ngern (Niere oder Pankreas), dass es unter Valganciclovir bereits nach vier Tagen zu einem deutlichen R&uuml;ckgang der CMV-DNA kommt, w&auml;hrend dies bei Letermovir erst nach elf Tagen der Fall ist.²</p> <h2>Auswirkungen auf das Monitoring</h2> <p>Der zuvor erw&auml;hnte Wirkmechanismus von Letermovir hat im Prophylaxesetting keinen Einfluss auf die PCR-Diagnostik, da diese dazu dient, ein Scheitern der Prophylaxe anzuzeigen.<br /> Anders w&auml;re dies in einer Therapiesituation, also bei vorhandener Viruslast und aktiver CMV-Replikation. In diesem Fall ist anzunehmen, dass es beim Vergleich der durch PCR ermittelten CMV-Kopienzahlen zu Unterschieden in der Kinetik zwischen Patienten, die mit Polymeraseinhibitoren und solchen, die mit Terminaseinhibitoren behandelt werden, kommt. Diese unterschiedliche Kinetik ist &ndash; au&szlig;er bei Goldner¹ &ndash; in der Literatur kaum beschrieben und leitet sich von den Interaktionspunkten der Substanzen im Replikationszyklus ab. Weitere denkbare Einflussgr&ouml;&szlig;en sind das Test/Primerdesign der CMV-PCR und die Viruslast.<br /> Kaul et al.³ berichten in einer Fallstudie von einem Patienten, der &ndash; therapeutisch* &ndash; zun&auml;chst 16 Tage lang einmal t&auml;glich 120mg orales Letermovir erhielt. Danach wurde die Dosis auf 240mg erh&ouml;ht und f&uuml;r weitere 33 Tage beibehalten. Nach 28 Tagen Therapie mit Letermovir konnte keine CMV-Viruslast mehr nachgewiesen werden.<br /> Halfon und Kollegen⁴ zeigten 2011 die &Uuml;berlegenheit der CMV-PCR &uuml;ber die pp65- Diagnostik, die jedoch in diesem Fall theoretisch als Referenzmethode helfen k&ouml;nnte.</p> <h2>Geringe Gefahr von Kreuzresistenzen</h2> <p>W&auml;hrend Resistenzen gegen Letermovir &uuml;ber das Terminasekomplex-Gen UL56 mediiert sind, kommt es zu Resistenzen gegen Polymeraseinhibitoren durch Alterationen an den Polymerasegenen UL54 und UL56, wodurch keine Kreuzresistenzen zu erwarten sind.<br /> In einer In-vitro-Studie mit gegen Ganciclovir resistenten CMV-St&auml;mmen konnte gezeigt werden, dass bei diesen St&auml;mmen Letermovir in vitro wirksam ist.⁵</p> <p><br />*Manche Zentren setzen Letermovir off-label als Therapieoption mit geringem Nebenwirkungspotenzial ein.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Goldner T et al.: J Virol 2011; 85(20): 10884-10893 <strong>2</strong> Stoelben S et al.: Transpl Int 2014; 27(1): 77-86 <strong>3</strong> Kaul DR et al.: Am J Transplant 2011; 11(5): 1079-1084 <strong>4</strong> Halfon P et al.: J Med Virol 2011; 83(3): 490-495 <strong>5</strong> Marschall M et al.: Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(2): 1135-1137</p> </div> </p>