Impfmedizin

Impfungen bei Immunsuppression – erstmals umfassende Empfehlungen

Jatros

29.09.2016

Eine österreichische Publikation betritt Neuland: Erstmals gibt es umfassende Impfempfehlungen für Patienten, die aufgrund einer Erkrankung und/oder einer Therapie immunsupprimiert sind. In einem ersten, allgemeinen Teil werden Grundlagen und Systematik des Impfens bei Immunsuppression dargelegt, in einem zweiten, klinischen Teil wird eine breite Palette von klinischen Indikationen im Hinblick auf Immunsuppression und Impfungen behandelt. <hr /> Das Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin der Medizinischen Universität Wien hat in Zusammenarbeit mit der erst vor Kurzem gegründeten Österreichischen Gesellschaft für Vakzinologie (ÖgVak) und in Zusammenarbeit mit einer Vielzahl von Experten aus den verschiedensten medizinischen Spezialfächern Empfehlungen zum Thema &bdquo;Impfungen bei Immundefekten/Immunsuppression“ herausgegeben (Bezugsquellen siehe Ende des Artikels). Im Folgenden sollen die wichtigsten Inhalte dieses Papers kurz angerissen werden. Eine solche Publikation hat bisher nicht nur im deutschsprachigen Raum gefehlt, es dürfte sich sogar darüber hinaus um eine der ersten umfassenden Darstellungen dieser Art handeln. <h2>Gliederung und Schwerpunkte</h2> Die Publikation ist in 2 Teile gegliedert, einen allgemeinen und einen speziellen Teil. Der allgemeine Teil stellt die Problembereiche bei Impfungen für Patienten mit Immunsuppression (ISP) dar. Es folgt eine Einteilung der ISP in 3 Grade, die dazu dient, die Impfmöglichkeiten in jedem dieser Grade darzustellen. Der 3. Punkt ist die Erläuterung von Wirkmechanismen der wichtigsten immunsuppressiven Medikamente, ein 4. Punkt behandelt Zeitabstände zwischen Therapien und Impfungen und der Punkt 5 gibt anhand einer großen Tabelle einen Überblick über Impfempfehlungen gemäß den 3 ISP-Graden. Im speziellen Teil werden dann detailliertere Impfempfehlungen bei ISP nach klinischen Indikationen bzw. Erkrankungen gegeben. <h2>Problembereiche bei Patienten mit ISP</h2> Eine ISP kann sowohl durch eine Erkrankung selbst (z.B. bei angeborenen Immundefekten) verursacht werden als auch – häufiger – durch eine immunsuppressiv wirkende Therapie. Insbesondere mit dem Aufkommen der Biologika ist hier ein breites und ständig breiter werdendes Spektrum immunsuppressiver Medikamente entstanden, das nicht zuletzt deshalb schwer zu überblicken ist, weil mit jedem molekularen Wirkmechanismus ein anderer (oder auch gar kein) Grad von ISP verbunden ist. Man muss davon ausgehen, dass bei immunsupprimierten Patienten ein erhöhtes Infektionsrisiko besteht. Dieses muss jedoch unbedingt im Einzelfall beurteilt werden, da es beim individuellen Patienten von einer ganzen Reihe von Faktoren abhängt. Hier seien nur Alter, Komorbiditäten und die Medikation (abgesehen vom immunsupprimierenden Medikament selbst, sofern eines verabreicht wird) genannt. Gerade bei diesen Patienten ist daher eine möglichst umfassende Impfversorgung wichtig, da sie oftmals eine erhöhte Infektneigung aufweisen und die Infektionsprävention daher einen Teil des Behandlungsspektrums darstellt. Anderseits kann das Angehen der Impfungen durch die ISP reduziert oder deren Verabreichung kontraindiziert sein. Wichtig ist, zwischen inaktivierten und Lebendimpfstoffen zu unterscheiden. Inaktivierte Impfstoffe (die oft als &bdquo;Totimpfstoffe“ bezeichnet werden) können zwar auch bei höhergradiger ISP gefahrlos verabreicht werden, da sie keine vermehrungsfähigen Erreger enthalten. Der Erfolg der Impfung ist jedoch vielfach fraglich. Lebendimpfstoffe sind hingegen bei ISP in der Regel kontraindiziert, da die Möglichkeit der Vermehrung der lediglich attenuierten Erreger besteht und theoretisch eine Erkrankung durch die Impfung getriggert werden könnte. Dies ist deshalb so, weil die Attenuierung (z.B. die Inaktivierung einer Toxinbildung oder anderer Virulenzfaktoren) im Hinblick auf ein gesundes Immunsystem erfolgt und daher für immunsupprimierte Patienten zu gering sein kann. Aus diesem Grund ist auch die Umgebungsprophylaxe besonders wichtig, d.h. die Impfung aller Personen, die in engem Kontakt zu einem immunsupprimierten Patienten stehen. <h2>Stadien der Immunsuppression</h2> Es sind drei Schweregrade der ISP zu unterscheiden (Tab. 1). Was das praktische Vorgehen betrifft, so sollten idealerweise alle laut dem aktuellen Österreichischen Impfplan zu verabreichenden Impfungen vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie gegeben werden. Dabei sollten Totimpfungen spätestens 2 Wochen, Lebendimpfungen spätestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn verabreicht werden. Da dies jedoch in der Praxis oft nicht geschieht, muss häufig eine Entscheidung über die Gabe von Impfungen bei bereits laufender ISP getroffen werden. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Infekt_1603_Weblinks_seite9.jpg" alt="" width="385" height="213" /> Für den Grad I gilt, dass sowohl inaktivierte als auch Lebendimpfungen wie bei gesunden Personen verabreicht werden können. In diese Gruppe würden z.B. gut eingestellte Diabetiker fallen oder Patienten unter kurzzeitiger Kortisontherapie mit einer Dosis von weniger als 20mg/Tag, Tumorpatienten, bei denen die letzte Chemotherapie zumindest 3 Monate her ist, oder HIV-Patienten mit einer CD4-Zellzahl über 500/mm³. Für den Grad II gilt, dass Totimpfstoffe verabreicht werden können; es sind jedoch in manchen Fällen Titerkontrollen empfohlen. Bei Lebendimpfstoffen muss zwischen verschiedenen Situationen unterschieden werden. So können z.B. asymptomatische HIV-Patienten mit einer CD4-Zellzahl zwischen 200 und 499/mm³ die Masern/Mumps/Röteln(MMR)-Impfung sowie die monovalente Varizellenimpfung (V) erhalten. Bei der Gelbfieberimpfung sollte Zurückhaltung geübt werden, während andere Patienten mit ISP Grad II, etwa jene unter einer Kortisontherapie von mehr als 2 Wochen Dauer, problemlos gegen Gelbfieber geimpft werden können. Patienten mit ISP Grad III können zwar mit Totimpfstoffen geimpft werden; der Impferfolg ist jedoch fraglich, Titerkontrollen sind wünschenswert. Lebendimpfstoffe sind bei diesen Personen generell kontraindiziert. Einzelne Ausnahmen müssen einer strengen Nutzen-Risiko-Abwägung unterliegen. <h2>Wirkmechanismen immunsuppressiver Medikamente</h2> Eine ISP kann eine erwünschte oder eine unerwünschte Wirkung einer pharmakologischen Therapie sein. Erwünscht ist die ISP etwa bei der Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation, bei der Therapie von Autoimmunerkrankungen oder chronisch-entzündlichen Prozessen. Bei der antineoplastischen Chemotherapie (± Bestrahlung) ist die ISP hingegen als unerwünschte Wirkung zu betrachten. Heutzutage werden hauptsächlich die folgenden Pharmaka eingesetzt: Glukokortikoide, Calcineurininhibitoren, mTOR-Inhibitoren, DNS-Biosynthesehemmer, Tyrosinkinasehemmer, immunsupprimierende Antikörper, S1P-Rezeptor-Modulatoren und &bdquo;targeted therapies“. Glukokortikoide führen zu einer starken Hemmung zellvermittelter Immunantworten. Calcineurininhibitoren hemmen die Zytokinausschüttung von T-Lymphozyten und werden unter anderem zur Prävention von Abstoßungsreaktionen eingesetzt. mTOR-Inhibitoren hemmen die IL2-induzierte Proliferation von Lymphozyten. DNS-Biosynthesehemmer hemmen ebenfalls die Lymphozytenproliferation, nur über einen anderen Mechanismus. Tyrosinkinasehemmer (TKI) sind eine heterogene Gruppe von Substanzen, von denen manche (wie z.B. der VEGF-Rezeptorblocker Bevacizumab) kaum eine immunsuppressive Wirkung ausüben, während andere (wie z.B. Ibrutinib oder Idelalisib) eine stärkere ISP verursachen. Immunsuppressive Antikörper Ein breites Feld sind immunsuppressive Antikörper. Eine starke immunsuppressive Wirkung weisen z.B. die TNF-α-Blocker auf. Depletierend auf die B-Zellen wirken CD20-Antikörper wie Rituximab. Ebenfalls zu erwähnen sind unter anderem Antikörper gegen IL-12/-23 sowie IL-17A und CD25. S1P-Rezeptormodulatoren hemmen die Auswanderung von T-Zellen aus Lymphknoten. &bdquo;Targeted therapies“ sind üblicherweise kleine Moleküle, zu denen die bereits erwähnten TKI, aber auch andere Molekülklassen gehören. Es kann sich aber auch um Antikörper, wie z.B. Cetuximab, handeln. Die immunsuppressiven Wirkungen von &bdquo;targeted therapies“ können ganz unterschiedlich ausgeprägt sein. In einer eigenen Tabelle des Papers wurde jedem Medikament bzw. jeder Substanzklasse in Abhängigkeit vom Wirkmodus wie auch von der Halbwertzeit einer der 3 ISP-Grade zugeordnet (im Zweifelsfall, das heißt bei Fehlen entsprechender Daten, wird Grad III angenommen; dies hat den Grund, dass eine Abschätzung der ISP aufgrund der Halbwertszeit des Medikaments oftmals schwierig ist, da die Wirkung auf die Immunzellen länger andauern kann als die Präsenz des Medikaments in der Zirkulation). <h2>Zeitabstände zwischen Therapien und Impfungen</h2> Während die Zeitabstände zwischen Impfungen und nachfolgenden immunsuppressiven Therapien relativ einheitlich darstellbar sind – wie schon erwähnt, sollen nach Totimpfungen 2 Wochen, nach Lebendimpfungen 4 Wochen Abstand gehalten werden −, sind die notwendigen Abstände zwischen immunsuppressiven Therapien und nachfolgenden Lebendimpfungen ganz unterschiedlich, je nachdem, um welche Therapie es sich handelt. So ist z.B. nach einer kurzfristigen bzw. niedrig dosierten Kortikosteroidbehandlung kein zeitlicher Abstand notwendig; bei höher dosierten Kortisontherapien sollte ein Monat Abstand gehalten werden. Ebenfalls kein Abstand ist nach Verabreichung von Sulfasalazin oder Hydroxychloroquin notwendig. Mindestens 3 Monate sollte nach einer Reihe von Therapien gewartet werden, zu denen z.B. viele Antikörper (TNF-α-Blocker, IL-1- und IL-6-Hemmer u.a.), aber auch DNS-Synthesehemmer oder Calcineurininhibitoren zählen. Mindestens 1 Jahr mit Lebendimpfungen warten muss man nach Verabreichung von Rituximab oder Alemtuzumab, und nach Leflunomid beträgt die Wartezeit sogar 2 Jahre. Diese Zeitabstände wurden in Ermangelung von Daten auf der Basis von theoretischen/immunologischen Überlegungen angegeben. <h2>Impfempfehlungen in Abhängigkeit vom Grad der ISP</h2> Sehr detailliert geht das Paper in einer großen Tabelle auf den Umgang mit den einzelnen im Österreichischen Impfplan aufgeführten Impfungen in Bezug auf die 3 ISP-Grade ein. Dies ist eines der Herzstücke der Publikation, da sich daraus – sofern einmal der ISP-Grad bekannt ist – der genaue Umgang mit jeder Impfung ableiten lässt. <h2>Detaillierte Impfempfehlungen nach Indikationen bzw. Erkrankungen</h2> An der Erstellung dieser speziellen Empfehlungen arbeitete eine Reihe von Experten aus den entsprechenden Spezialfächern mit. Das Spektrum ist breit und reicht von angeborenen Immundefekten bis hin zur Neurologie. Die angeborenen Immundefekte, die glücklicherweise selten vorkommen, sind im Überblick dargestellt und mit Impfempfehlungen versehen. Ein großes Kapitel betrifft die chronischen Nierenerkrankungen (CKD) einschließlich Dialysepatienten. Immerhin sind Infektionen die zweithäufigste Todesursache bei CKD. Das Ansprechen auf Impfungen ist hier vermindert, und zwar abhängig vom CKD-Stadium. Dies bedeutet, dass auf eine möglichst frühe und gründliche Durchimpfung von Patienten mit beginnender Niereninsuffizienz besonders geachtet werden sollte. Diabetiker sind ebenfalls wegen ihrer Grunderkrankung als immunsupprimiert zu betrachten, wenngleich das Ausmaß der ISP stark von der Diabeteseinstellung abhängt. Eine Einschränkung bezüglich Impfungen besteht nicht – im Gegenteil sollte auch hier auf eine möglichst umfassende Durchimpfung Wert gelegt werden. Solide Tumoren sind, wie auch in der gegenständlichen Publikation vermerkt ist, ein überaus umfangreiches Gebiet, das auch im Paper nicht umfassend dargestellt werden kann. Der jeweils vorliegende Grad der ISP müsste aufgrund der Vielfalt sowohl der Tumorentitäten als auch der verwendeten Therapiekombinationen jeweils einzeln definiert werden. Es wird aber dennoch versucht, den Wirkmechanismus und die immunsupprimierende Wirkung einiger sehr gängiger Chemotherapeutika und &bdquo;targeted therapies“ darzustellen. Im Bereich der hämatologischen Erkrankungen sind in Bezug auf Impfungen vor allem die chronischen Leukämien von Bedeutung. Die Erkrankungen und ihre Therapieschemata werden ausführlich dargestellt und auf einige speziell immunsuppressive Substanzen wird näher eingegangen. Das nächste Kapitel widmet sich der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (SZT). Hier gibt es getrennte Empfehlungen zu Impfungen vor bzw. nach SZT. Vor SZT ist auch der Impfstatus des Spenders wichtig, da sich die Immunität des Spenders auf den Empfänger überträgt. Lebendimpfungen sollten 4 Wochen vor der Spende vermieden werden. Der Impfstatus des Empfängers sollte nach Möglichkeit ebenfalls optimiert werden, da die vorhandene Immunität des Empfängers auch nach SZT oft einige Monate erhalten bleibt. Dennoch sollte der SZT-Empfänger als ungeimpft betrachtet werden. Totimpfungen sind ab 6 Monaten, Lebendimpfungen ab 24 Monaten nach SZT möglich. Auch die Transplantation solider Organe (SOT) ist ein Thema. Dazu gibt es Impfempfehlungen vor bzw. nach SOT. Besonderes Augenmerk sollte hier ebenfalls auf die Umgebungsprophylaxe, also den möglichst kompletten Impfstatus aller im engen Kontakt mit dem Patienten lebenden Personen, gelegt werden. Patienten mit Asplenie haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen mit bekapselten sowie intrazellulären Bakterien und Protozoen. Hier sind vor allem die Impfungen gegen Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenzae von großer Bedeutung. Die Rheumatologie zeichnet sich durch ein breites Spektrum an immunsuppressiven Therapien aus, wobei vor allem die TNF-α-Blocker und auch der CD20-Blocker Rituximab hervorzuheben sind. Impfungen sollten idealerweise vor Therapiebeginn gegeben werden, sind jedoch unter bestimmten Voraussetzungen auch unter manchen laufenden Therapien möglich. Wenn Biologika in der Schwangerschaft verabreicht wurden, können die Kinder nach dem normalen Schema geimpft werden. Ausnahme ist die Lebendimpfung gegen Rotaviren. Gegen entzündliche Darmerkrankungen (CED) werden zum Teil die gleichen Medikamente eingesetzt wie in der Rheumatologie, nämlich TNF-α-Blocker. Für einige Impfungen gibt es spezifische Daten. In der Dermatologie werden neben Kortikosteroiden in vielen Bereichen heute auch Biologika eingesetzt. Neben TNF-α-Blockern kommen z.B. auch Checkpoint-Inhibitoren, Anti-IL-12/-23 und Anti-IgE-Antikörper zum Einsatz. Eine schwere ISP entsteht hauptsächlich in der Therapie der Psoriasis. Ein eigenes Kapitel ist der HIV-Infektion gewidmet. Hier hängen die Einteilung in die ISP-Grade und damit auch das vakzinologische Vorgehen vor allem von der CD4-Zellzahl und der Symptomatik des Patienten ab. Während Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/mm³ kaum eine ISP haben (Grad I), sind Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/mm³ schwer immunsupprimiert (Grad III). Auch in der Neurologie wird eine Reihe von Immunsuppressiva verwendet, z.B. bei multipler Sklerose (MS) und Neuromyelitis optica. Für die immer wieder geäußerte Behauptung, Impfungen könnten eine MS verursachen, gibt es keinerlei Beweise.

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