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Giftiger Samstag

Hepato- und Nephrotoxizität von Antibiotika

Infektiologie
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<p class="article-intro">Antiinfektiva können sich sehr unterschiedlich auf die Leber und auf die Nieren auswirken. Zudem ist zwischen einer intrinsischen, d.h. vorhersehbaren, und einer idiosynkratischen, d.h. nicht vorhersehbaren Toxizität zu unterscheiden, erklärte Dr. Matthias Vossen, MedUni Wien.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Hepatotoxizit&auml;t</h2> <p>&bdquo;Hepatotoxizit&auml;t entsteht in der Regel durch toxische Metaboliten&ldquo;, erkl&auml;rte Dr. Matthias Vossen, Klinische Abteilung f&uuml;r Infektionen und Tropenmedizin, MedUni Wien, bei einem Vortrag.<br /> Dabei sind zwei Arten von Hepatotoxizit&auml;t zu unterschieden: die intrinsische und die idiosynkratische.<br /> Die <em>intrinsische</em> Form ist dosisabh&auml;ngig und in einem gewissen Ausma&szlig; vorhersehbar &minus; ein Beispiel ist die Lebersch&auml;digung durch Paracetamol. Die <em>idiosynkratische</em> Form hingegen tritt sporadisch auf und ist daher nicht vorhersehbar. Sie wird nicht selten durch Tuberkulostatika oder nichtsteroidale Antirheumatika ausgel&ouml;st und kommt mit einer H&auml;ufigkeit von 1:10 000 bis 1:100 000 vor. Dabei kann eine Latenzzeit von f&uuml;nf bis 90 Tagen zwischen Einnahme und Lebersch&auml;digung liegen. Oft ist nur eine leichte Transaminasenerh&ouml;hung zu sehen, was nicht der strengen Definition der &bdquo;drug-induced liver injury&ldquo; (DILI) entspricht. Diese verlangt n&auml;mlich eine ALT-Erh&ouml;hung auf mindestens das Dreifache des oberen Normalwerts und eine Erh&ouml;hung des Bilirubins auf mindestens das Doppelte. &bdquo;Ein Anstieg der ALT ist &uuml;brigens nicht zwingend als Ausdruck einer Toxizit&auml;t zu sehen&ldquo;, schr&auml;nkte Vossen ein, &bdquo;er kann auch einer passageren Adaptierung des Metabolismus entsprechen.&ldquo;<br /> Vom Sch&auml;digungsbild her lassen sich zwei Formen unterscheiden: die hepatozellul&auml;re und die cholestatische Sch&auml;digung. Ein Mischbild ist m&ouml;glich.<br /> Eine hepatozellul&auml;re Sch&auml;digung ist durch eine hohe ALT (&gt;3x oberer Grenzwert) und eine Mortalit&auml;t von 12 bis 13 % gekennzeichnet. Sie kann z.B. durch Isoniazid, Pyrazinamid, Rifampicin oder Tetrazykline ausgel&ouml;st werden.<br /> Die cholestatische Sch&auml;digung wird u.a. durch Clavulans&auml;ure, Erythromycin, Terbinafin oder Flucloxacillin verursacht und weist eine Mortalit&auml;t unter 3 % auf.<br /> Ein Mischbild kann durch Clindamycin, Nitrofurantoin, Sulfonamide oder Cotrimoxazol entstehen, und hierbei liegt die Mortalit&auml;t mit ca. 8 % in der Mitte. Wenn eine hepatozellul&auml;re Sch&auml;digung mit einem Bilirubinanstieg auf mehr als das Doppelte, aber ohne Gallenwegsobstruktion einhergeht, liegt die Mortalit&auml;t in der Regel &uuml;ber 10 % .</p> <h2>Nephrotoxizit&auml;t</h2> <p>&bdquo;Es gibt eine Reihe von Ursachen, warum die Niere auf verschiedene Noxen so empfindlich reagiert&ldquo;, erkl&auml;rte der Infektiologe. Dazu geh&ouml;ren hoher Blutfluss, geringer Sauerstoffpartialdruck in der Medulla, mehrere hochspezialisierte Gewebe bzw. Zellen, vermehrte Exposition durch gro&szlig;e Oberfl&auml;che und hohe Konzentrationen von filtrierten bzw. ausgeschiedenen Stoffen. Die Antibiotika-assoziierte Nephrotoxizit&auml;t ist in der Regel reversibel. Kommt es jedoch zu einem akuten Nierenversagen, so ist die Mortalit&auml;t hoch.<br /> Auch im Bereich der Niere sind intrinsische von idiosynkratischen Toxizit&auml;ten zu unterscheiden.</p> <p>Bei der <em>intrinsischen</em>, dosisabh&auml;ngigen Toxizit&auml;t kann eine Sch&auml;digung des Vas afferens &minus; die zur Vasokonstriktion oder -dilatation f&uuml;hren kann &minus; eintreten. Auch eine direkte Sch&auml;digung des Tubulus mit Degeneration bzw. Nekrosen oder Obstruktion z.B. durch Kristallbildung ist m&ouml;glich.</p> <p>Die <em>idiosynkratische</em> Sch&auml;digung kann immunmediiert sein und sich als Glomerulonephritis oder interstitielle Nephritis manifestieren. Auch Hypersensitivit&auml;tsreaktionen kommen vor.</p> <h2>Einzelsubstanzen</h2> <p><em>Tuberkulostatika</em> sind die Antiinfektiva mit der h&ouml;chsten Rate an Hepatotoxizit&auml;t; diese ist nicht selten therapielimitierend. Wichtig ist es, Risikogruppen zu monitieren, um eine Lebersch&auml;digung fr&uuml;hzeitig zu erkennen. Bei ansonsten gesunden Personen gen&uuml;gt eine anlassbezogene Kontrolle.</p> <p><em>Fluorchinolone</em> k&ouml;nnen in sehr seltenen F&auml;llen (Risiko etwa 1:1 Million) eine fulminante Hepatitis ausl&ouml;sen, wobei das Risiko f&uuml;r Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin &auml;hnlich ist.</p> <p><em>Nitrofurantoin</em> kann eine idiosynkratische Hepatotoxizit&auml;t verursachen, bei der es zu hepatozellul&auml;ren Nekrosen, akuter Cholestase, Granulomen, Fibrose oder sogar Zirrhose kommen kann. Die Wahrscheinlichkeit f&uuml;r hepatische Nebenwirkungen steigt bei Anwendung &uuml;ber mehr als zehn Tage. Meist tritt nach Absetzen des Medikaments eine rasche Besserung ein.</p> <p><em>Betalaktame:</em> Flucloxacillin kann, mit einer H&auml;ufigkeit von 1,8 auf 10 000 bis 15 000 Patienten, eine intrahepatische Cholestase ausl&ouml;sen. Dabei kommt es aufgrund von T-Zell-mediierter Zytotoxizit&auml;t zu einer direkten Sch&auml;digung des Gallengangsepithels. Risikofaktoren sind weibliches Geschlecht und Alter &uuml;ber 55 Jahre, Therapiedauer &uuml;ber zwei Wochen und Expression von HLA [B<sup>*</sup>57:01].</p> <p>Amoxicillin sowie Ampicillin sind in Monotherapie gering hepatotoxisch und normalerweise gar nicht nephrotoxisch. Dosierungen ab 8g/Tag k&ouml;nnen aber eine bestehende Niereninsuffizienz verschlechtern.</p> <p>Unter den Betalaktamaseinhibitoren ist Clavulans&auml;ure deutlich hepatotoxischer als Sulbactam. Ein Ikterus tritt unter Clavulans&auml;ure etwa in einer H&auml;ufigkeit von 1:10 000 auf &minus; meist besteht hier eine gemischt hepatozellul&auml;r-cholestatische Genese.</p> <p>Nephrotoxizit&auml;t als Folge einer Hypersensitivit&auml;t (interstitielle Nephritis) ist bei allen Penicillinen m&ouml;glich, kommt aber selten vor. Am h&auml;ufigsten tritt dieses Ph&auml;nomen bei Methicillin auf, bei Penicillin und Ampicillin ist es deutlich seltener. Bei &auml;lteren Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz kann Piperacillin/Tazobactam ein akutes Nierenversagen (&bdquo;acute on chronic&ldquo;) ausl&ouml;sen.</p> <p>Cephalosporine k&ouml;nnen als idiosynkratische Toxizit&auml;t eine allergische interstitielle Nephritis verursachen. Eine intrinsische Nephrotoxizit&auml;t ist nur bei extrem hohen Dosen beschrieben. Cephalosporine k&ouml;nnen aber die Nephrotoxizit&auml;t anderer Antibiotika verst&auml;rken.</p> <p><em>Aminoglykoside</em> werden unmetabolisiert &uuml;ber die Nieren ausgeschieden und sind nephrotoxisch. Die Nephrotoxizit&auml;t h&auml;ngt von der Substanz ab (Gentamicin &gt; Tobramycin &gt; Amikacin &gt; Netilmicin) und kann durch Gabe einmal t&auml;glich (die heute &uuml;blich ist) reduziert werden. Nach M&ouml;glichkeit sollten Aminoglykoside nur kurzfristig, d.h. drei bis f&uuml;nf Tage, angewendet werden.</p> <p>&bdquo;Zu beachten sind auch Wechselwirkungen, wie z.B. die Erh&ouml;hung des Blutungsrisikos durch viele Antiinfektiva bei Patienten, die unter Kumarinen stehen&ldquo;, so Vossen abschlie&szlig;end.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Infekt_1704_Weblinks_jatros_infekt_1704_s12_foto.jpg" alt="" width="327" height="435" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Vortrag von Dr. Matthias Vossen im Rahmen des Giftigen Samstags „Nebenwirkungen von A−Z“, 10. Juni 2017, Wien </p>
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