Erworbene HIV-Medikamentenresistenz unter DTG-basierter ART

Seit 2018 empfiehlt die WHO die auf Dolutegravir (DTG) basierte antiretrovirale Therapie (ART) als bevorzugtes Erstlinienregime für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen, die mit HIV leben, und als bevorzugte Zweitlinien-ART für Personen mit nicht unterdrückter Viruslast, die eine NNRTI-basierte ART erhalten.¹ Bis Juli 2023 haben 91 % der 127 meldenden Länder die DTG-basierte ART als bevorzugte Erstlinien-ART für Erwachsene und Jugendliche eingeführt. Von 116 meldenden Ländern haben 77 % die DTG als Teil der Zweitlinien-ART für Erwachsene und Jugendliche eingeführt. Darüber hinaus werden DTG-haltige Therapieschemata in 69 % der 114 Länder, die darüber berichten, für den Beginn der Behandlung von Säuglingen und Kindern bevorzugt.²

In klinischen Studien lag die Prävalenz neu auftretender INSTI-assoziierter Arzneimittelresistenzmutationen bei zuvor INSTI-naiven Personen, die DTG-haltige ART-Schemata erhielten und deren Viruslast nicht unterdrückt werden konnte, unter 3 %. Die Ergebnisse von acht HIV-Kohorten, darunter sieben aus Ländern mit hohem Einkommen und eine aus einem Land mit mittlerem Einkommen, zeigten, dass 4,8 % der Teilnehmer mit nicht unterdrückter Viruslast, die eine DTG-basierte ART erhielten, eine Resistenz gegen DTG aufwiesen.

Zusammenfassung der Ergebnisse der DTG-RESIST-Studie zur Arzneimittelresistenz bei Erwachsenen, die eine DTG-basierte ART erhalten

In der DTG-RESIST-Studie³ wurden Daten aus acht HIV-Kohorten kombiniert, um Muster von Arzneimittelresistenzmutationen zu untersuchen und Risikofaktoren für eine DTG-Resistenz zu ermitteln. Acht Kohorten aus Deutschland, Frankreich, Italien, Kanada, den Niederlanden (Königreich), Südafrika, der Schweiz und dem Vereinigten Königreich steuerten Daten über Erwachsene mit einer HIV-Infektion bei, die unter der DTG-basierten ART eine Virämie aufwiesen und bei denen ein genotypischer Resistenztest gemacht wurde.

Die Analyse umfasste 599 Teilnehmer, die sich zwischen dem 22. Mai 2013 und dem 20. Dezember 2021 einem genotypischen Resistenztest unterzogen. Die Teilnehmer waren überwiegend Männer und lebten mit dem HIV-Subtyp B. Sie erhielten bereits seit etwa sieben Jahren eine ART, als sie mit der DTG-basierten ART begannen; das mediane Jahr des DTG-Starts war 2016. Die meisten (94 %) Studienteilnehmer waren vollständig empfindlich gegenüber DTG. Bei 29 (4,8 %) der Teilnehmer wurde eine Resistenz gegen DTG (niedriges, mittleres oder hohes Niveau gemäss Stanford HIVdb) festgestellt.

Die am häufigsten nachgewiesene Hauptmutation gegen das Medikament war R263K (n = 10). Weitere Mutationen waren G140RS, N155H, Q148HR und E138K. Drei Personen hatten G118R, was sich am stärksten auf die Empfindlichkeit gegenüber DTG auswirkt.

Das Risiko einer DTG-Resistenz war bei einer DTG-Monotherapie (bereinigte Odds Ratio [aOR]: 34,1; 95% CI: 9,9–117) und einer dualen Therapie aus DTG plus Lamivudin (aOR: 9,2; 95% CI: 2,20–38,6) höher als bei einer Dreifach-ART; ebenso bei Vorliegen einer potenziell geringen oder niedrigen NRTI-Resistenz (aOR: 5,2; 95% CI: 1,3–20,7) oder bei Vorliegen einer mittleren oder hohen NRTI-Resistenz (aOR: 13,4; 95% CI: 4,6–39,7). Auch Nicht-B-HIV-1-Subtypen wurden mit einer erhöhten Resistenz in Verbindung gebracht, insbesondere Subtyp A (aOR: 3,1; 95% CI: 0,8–11,6 im Vergleich zu Subtyp B), aber die Zusammenhänge waren statistisch nicht signifikant.

Diese grosse internationale Studie zeigt, dass sich eine DTG-Resistenz bei Menschen mit Virämie während der Einnahme einer DTG-haltigen ART entwickeln kann, auch wenn dies selten vorkommt. Obwohl weitere Studien erforderlich sind, ist davon auszugehen, dass ein gewisses Mass an DTG-Resistenz bei Menschen auftritt, die unter einer DTG-haltigen Therapie keine Virussuppression erreichen, und dass das Risiko bei Menschen mit NRTI-resistenten Viren erhöht sein könnte. Obwohl die Beweise für die Unterschiede zwischen den Subtypen nur vorläufig sind, deuten sie darauf hin, dass auch Nicht-B-Subtypen möglicherweise mit einem erhöhten Resistenzrisiko verbunden sind. Die Studie unterstreicht, wie wichtig es ist, das Auftreten von DTG-Resistenzen zu überwachen und die Virussuppression auf Bevölkerungsebene zu maximieren. (red)