Highlights vom europäischen Leberkongress

Leading Opinions

11.07.2019

Mehrere im Rahmen des International Liver Congress (ILC) 2019 vorgestellte Studien zeigen, dass mittlerweile fast alle mit dem Hepatitis-C-Virus infizierten Patienten erfolgreich behandelt werden können. Das gilt auch für Patienten, die auf Vortherapien nicht angesprochen haben. Im Bereich der Hepatitis B werden neue Therapiestrategien untersucht: so zum Beispiel die Aktivierung des intrazellulären Rezeptors RIG-I oder die Inhibition des HBV-Core-Proteins. Zur nichtalkoholischen Fettlebererkrankung NAFLD/ NASH wurden erstmals positive Phase-III-Daten präsentiert. <hr /> <h2>Hepatitis C: hohe Heilungsraten in allen Patientengruppen</h2> Angesichts des guten Ansprechens der Hepatitis C auf antivirale Therapien und der Verfügbarkeit einer Impfung gegen Hepatitis B könnten diese viralen Hepatitiden in absehbarer Zeit eradizierbar sein. Die WHO hat für das Jahr 2030 ehrgeizige Ziele ausgegeben. Die Zahl der Neuinfektionen mit Hepatitis B und C soll um 90 % reduziert werden, 80 % der für eine Behandlung geeigneten Patienten mit HBVoder HCV-Infektion sollen tatsächlich behandelt werden und dies soll in einer Reduktion der Todesfälle um 65 % resultieren, so Prof. Dr. med. Alessandra Mangia vom IRCCS-Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Italien. Allerdings werden diese Ziele in vielen Ländern nur schwer erreichbar sein. Mangia: «Die meisten Länder sind nicht im Plan und alle Schritte der Strategie müssen verbessert werden.» Gefragt sind unter anderem wirksame und einfache Therapien. Für die Hepatitis C bedeutet das den Einsatz pangenotypischer Regime, mit denen grosse Zahlen von Patienten behandelt werden können. Der Nukleotid-NS5B-Polymerase- Inhibitor Sofosbuvir und der NS5A-Inhibitor Velpatasvir sind als Fixkombination verfügbar (Epclusa®) und gegen alle bekannten HCV-Genotypen sowie bei unterschiedlichen Fibrosegraden wirksam. «Das bedeutet eine Pille am Tag und keine Interaktion mit der Nahrung», erklärte Mangia. Eine Therapie über 12 Wochen ist für unterschiedlichste Patientengruppen zugelassen. Mangia präsentierte die Ergebnisse einer Real-World-Studie auf Basis von 12 Kohorten in insgesamt 8 Ländern (USA und Europa). Primärer Endpunkt der integrierten Analyse war anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) 12 und 24 Wochen nach Ende der Therapie in der Per-Protocol-Analyse unter Ausschluss nicht virologischen Versagens. Sekundärer Endpunkt war das SVR 12 und 24 Wochen nach Ende der Therapie in der Intention-to-treat-Analyse inklusive virologischer und nicht virologischer Fehlschläge. Eingeschlossen wurde eine möglichst breite Population, die auch bekanntermassen schwierige Patientengruppen, wie Personen mit fortbestehendem intravenösem Drogenkonsum, enthielt. Lediglich Patienten mit Dekompensation in der Anamnese, Vortherapie mit einem NS5A-Inhibitor, mehr als 12 Wochen Therapiedauer oder Ribavirin-Therapie waren ausgeschlossen. Damit wurden insgesamt 5760 Patienten mit HCV-Genotyp 1–6 in die Analyse aufgenommen, zum Zeitpunkt der Auswertung hatten 4491 Patienten die Behandlung abgeschlossen. Von ihnen hatten 4442 (98,9 % ) ein SVR erreicht. Die SVR-Raten waren bei allen Genotypen und Fibrosegraden hoch. Beim schwierigen Genotyp 3 lag die SVR-Rate bei 97,6 %. In der ITT-Population war der häufigste Grund für Versagen «lost to follow-up», also der Verlust des Kontaktes zum Patienten. Dies sei, so Mangia, unter klinischen Alltagsbedingungen zu erwarten.1 Gute Ergebnisse auch bei DAA-vortherapierten Patienten Zwei weitere im Rahmen des ILC 2019 als Poster vorgestellte Real-World-Studien untersuchten die Wirksamkeit einer weiteren pangenotypischen Fixkombination, nämlich der Dreifachkombination Sofosbuvir/ Velpatasvir/Voxilaprevir (ein NS3-Proteasehemmer; Vosevi®) in einer besonders schwierig zu behandelnden Population, nämlich bei Patienten, die zuvor nicht auf eine Therapie mit direkt antiviralen Substanzen (DAA) angesprochen hatten. Die Kombination ist in Europa und in der Schweiz für Patienten aller Genotypen nach vorherigem DAA-Versagen zugelassen. Die Studien zeigten SVR-Raten von 93–100 % und bestätigen damit die Wirksamkeit der Kombination unter klinischen Alltagsbedingungen.2, 3 Die erste der beiden Studien wurde auf Basis des German Hepatitis C-Registry (DHC-R) durchgeführt. Die Patienten hatten zuvor auf Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir ± Dasabuvir ± RBV (PrO ± D ± RBV [n = 30]), Ledipasvir/Sofosbuvir ± RBV (LDV/SOF ± RBV [n = 35]), SOF/Velpatasvir ± RBV (SOF/VEL ± RBV [n = 18]), Daclatasvir + SOF ± RBV (DCV + SOF ± RBV [n = 13]), Elbasvir/Grazoprevir (EBR/GZR [n = 8]), SOF + RBV (n = 2) oder Simeprevir + SOF + RBV (n = 1) nicht angesprochen oder einen Rückfall erlitten und wurden nun mit SOF/VEL/VOX + RBV behandelt, 27 % der Patienten litten unter einer Zirrhose. In dieser Kohorte lag das SVR, soweit Daten bereits verfügbar waren, bei 100 %.2 Für die amerikanische Studie wurden Daten zu 196 Patienten analysiert. Dabei waren auch therapienaive Patienten (11 %) eingeschlossen, die Patienten wurden zum Teil mit Ribavirin behandelt. Die häufigsten Vortherapien waren hier LDV/SOF ± RBV (n = 92), SOF/VEL ± RBV (n = 20), EBR/ GZR ± RBV (n = 19). Auch «andere SOF-basierte Therapien» (n = 17) wurden angegeben. Die Per-Protocol-Analyse zeigte ein SVR von 98 % (183/186), in der ITT-Analyse erreichten 93 % (183/196) der Patienten ein SVR.3 «Diese Daten aus dem echten Leben zeigen, dass beinahe alle Patienten mit chronischer Hepatitis C, also auch vortherapierte Patienten, mittlerweile geheilt werden können», kommentierte Prof. Dr. med. Markus Cornberg von der Medizinischen Hochschule Hannover, ein Mitglied des EASL Governing Board. <h2>Hepatitis B</h2> Wirksam in Phase II: neue Strategie gegen Hepatitis B Das Verschwinden des Oberflächenantigens HBsAg, vorzugsweise in Kombination mit dem Auftreten von Anti-HBs-Antikörpern, also einer HBs-Serokonversion, ist ein Therapieziel in der Behandlung der chronischen Hepatitis B, das mit aktuell verfügbaren Strategien nur selten erreicht wird. Mit der Interferon-Therapie sind die Chancen etwas besser als mit antiviralen Substanzen, dies allerdings mit dem Preis erheblicher Nebenwirkungen, die nicht jedem Patienten zugemutet werden können. Die Wiederherstellung einer intakten Immunantwort auf HBV entspricht einer «functional cure», wie Prof. Dr. med. Man- Fung Yuen von der University of Hongkong ausführte. Neue Strategien sind also dringend gefragt. Eine solche Strategie stellt der in Entwicklung befindliche Dinukleotid-RIGI- Agonist Inarigivir dar. Die oral einzunehmende Substanz soll zwei Wirkmechanismen kombinieren: den direkt antiviralen Effekt eines nicht nukleotidischen Reverse-Transkriptase- Inhibitors (NNRTI) und auch eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch Einschaltung des im Rahmen einer chronischen HBV-Infektion inaktivierten intrazellulären Rezeptors RIG-I («retinoic acid inducible gene I»). RIG-I spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Virus-RNA und der bei intakter Immunantwort darauf folgenden Interferon- Produktion. Inarigivir gelangt in die Leberzelle, bindet dort an RIG-I und aktiviert die Interferon-Signalkaskade. Yuen wies auf die hohe Leberaffinität von Inarigivir mit einem Leber-Plasma-Verhältnis von 30 : 1 hin. Darüber hinaus ist Inarigivir direkt gegen HBV aktiv. Yuen präsentierte im Rahmen des ILC 2019 die Ergebnisse der Phase-II-Studie ACHIEVE zu Inarigivir in der Indikation der chronischen Hepatitis B.4 Im Rahmen der Studie wurden 80 Patienten mit chronischer HBV-Infektion ohne Zirrhose über 12 Wochen mit unterschiedlichen Dosierungen von Inarigivir behandelt. Primäre Endpunkte waren die Sicherheit sowie die Reduktion von HBV-DNA nach 12 Wochen. Nach den ersten 12 Wochen wurden alle Patienten auf Tenofovir (TDF) umgestellt. Die eingeschlossenen Patienten waren seit mehr als sechs Monaten infiziert, seit mehr als sechs Monaten ohne Behandlung und konnten HBeAg-positiv oder -negativ sein. Patienten ab Fibrosegrad 3 waren ausgeschlossen. Da die Studie in Asien durchgeführt wurde, waren die Patienten mehrheitlich mit den HBV-Genotypen B und C infiziert. Der primäre Endpunkt wurde erreicht und die Studie zeigte eine deutlich dosisabhängige Reduktion der HBV-DNA unter Inarigivir. Mit der Maximaldosis von 200 mg/d wurde eine HBV-Reduktion um 3,26 log10 erreicht. Parallel kam es zu einer entsprechenden HBV-RNA-Reduktion, die bei HBeAg-negativen Patienten ausgeprägter war. Unter den höheren Dosierungen war bei allen Patienten nach 12 Wochen die HBV-DNA unter die Nachweisgrenze abgefallen. Darüber hinaus wurde auch eine HBsAg-Reduktion beobachtet. Bei einem Grenzwert von > 0,5 log10 nach Woche 12 oder 24 erreichten 22 % der Patienten diesen Endpunkt, wobei die mittlere Reduktion bei 0,8 log10 und die maximale Reduktion bei 1,4 log10 lag. Im Gegensatz zur HBV-DNA war die Reduktion von HBsAg nicht dosisabhängig. Die Verträglichkeit war gut. Bei einem Patienten traten Schmerzen im Knie auf, die nicht in Zusammenhang mit der Therapie stehen dürften, ein Patient zeigte einen vorübergehenden Anstieg der Triglyzeride. ALT-Flares (> 200 IU) wurden bei sechs Verum- und vier Placebopatienten beobachtet. Bei einem Patienten wurde die Therapie bei einer ALT > 400 IU abgebrochen. Es traten keine signifikanten Bilirubin-Anstiege auf. Angesichts dieser ausgezeichneten Verträglichkeit soll nun auch eine Dosierung von 400 mg pro Tag untersucht werden. Core-Protein-Inhibition in klinischen Studien Zu den vielen unterschiedlichen neuen Strategien, die aktuell in der Therapie der chronischen Hepatitis B in Studien beforscht werden, gehören Kombinationstherapien der heute in dieser Indikation eingesetzten Nukleotid/Nukleosid-Analoga (Nuc) mit neuen Substanzen, die das Ansprechen auf das Nuc verbessern sollen. Nuc sind heute Standardtherapie bei chronischer HBV-Infektion und ermöglichen zwar in der Regel eine zufriedenstellende Unterdrückung der Virusreplikation, dabei jedoch keine anhaltende Kontrolle über das Absetzen der Therapie hinaus. Im Rahmen des ILC 2019 wurden nun Phase-II-Daten zur Kombination des experimentellen Core-Inhibitors ABI-H0731 mit zugelassenen Nuc präsentiert. ABI-H0731 zählt zu einer neuen Klasse von «small molecules», die gegen das für mehrere Schritte des Viruslebenszyklus wichtige HBV-Core-Protein gerichtet sind. In der Phase I war ABI-H0731 gut verträglich und zeigte bei Patienten mit chronischer Hepatitis B über 28 Tage dosisabhängige Aktivität gegen HBV.5 In der Phase II wurde der Core-Inhibitor nun in den beiden doppelblinden, placebokontrollierten Studien ABI-H0731-201 und ABI-H0731-202 in einem Kollektiv von HBV-Patienten mit Fibrosegrad F0 bis F2 getestet. In der Studie 201 wurden 47 HBe- Ag-positive und 26 HBeAg-negative Patienten eingeschlossen, die unter Nuc-Therapie bereits Virussuppression erreicht hatten. Die Patienten erhielten randomisiert entweder ABI-H0731 oder Placebo zusätzlich zu ihrer weiterlaufenden antiviralen Therapie. Primärer Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie ist eine Abnahme von HBsAg/HBeAg um log10 nach 24 Wochen. In Studie 202 wurden 25 therapienaive, HBeAg-positive, virämische Patienten randomisiert entweder mit Entecavir und ABI-H0731 oder Entecavir und Placebo behandelt. Hier ist der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Reduktion der HBV-DNA zu den Wochen 12/24 um log10. Kontrollen fanden in den Wochen 2 und 4 sowie im Anschluss monatlich über bis zu 24 Wochen statt. Danach erhielten die Patienten die Möglichkeit, in eine Verlängerungsstudie aufgenommen zu werden, die über ein Jahr laufen soll. Starke Reduktion des Virus, kein Verlust der Antigene Dr. med. Jacob Lalezari, Quest Clinical Research, San Francisco, präsentierte im Rahmen des ILC 2019 die Ergebnisse einer Interimsanalyse der beiden Studien nach 12 Wochen. Sie zeigen in beiden Studien einen deutlichen Abfall der HBV-DNA. Bei den virämischen Patienten trat unter der Kombination im Vergleich zu Entecavir- Monotherapie eine deutlichere Reduktion der Virämie ein, die nach 12 Wochen bei –4,54 log10 IU/ml lag; bei den wenigen Patienten, von denen bereits 24-Wochen- Daten ausgewertet werden konnten, zeigte sich in den Wochen 12 bis 24 ein weiterer Abfall der HBV-DNA-Spiegel. Im Kombinationsarm kam es auch zu einer schnelleren Normalisierung der Transaminasen. Unter der Kombination war ab Woche 2 auch eine signifikant ausgeprägtere Senkung der HBV-RNA festzustellen. Schwieriger zu interpretieren sind die Ergebnisse der Studie 201. Auch hier wurde ungeachtet der niedrigen Ausgangsspiegel eine weitere Reduktion der residuellen Virämie durch den Core-Inhibitor beobachtet. Dabei kam ein eigens für diese Studie entwickelter Assay zum Einsatz, der virale DNA bis 2–5 IU/ml, also weit unter der herkömmlichen Nachweisgrenze, detektieren kann. Speziell bei jenen Patienten, von denen bereits 24-Wochen-Daten verfügbar sind, bewegte sich der Virustiter in Richtung auch dieser Nachweisgrenze. Die Virus- RNA fiel bei annähernd der Hälfte der Patienten unter die Nachweisgrenze ab. Allerdings wurde der primäre Endpunkt in der Studie 201 nicht erreicht. Von den sechs Patienten, die bereits 24 Therapiewochen abgeschlossen haben, ist es nur bei einem zu einem Abfall von HBeAg im geforderten Ausmass gekommen, ein Verlust von HBsAg trat bei keinem der Patienten ein. Lalezari: «Die Patienten werden weiter mit ABI-H0731 behandelt und wir sind überzeugt, dass die HB-Antigene nach der Elimination des Virus folgen werden.» ABI-H0731 wurde gut vertragen. Lalezari: «Es gab keine schweren unerwünschten Ereignisse und keine Abbrüche wegen Nebenwirkungen, keine Unterbrechungen und keine Flares.» Drei Patienten entwickelten Ausschläge ohne systemische Symptome. Die Therapie musste nicht unterbrochen werden und nur einer der Patienten benötigte ein Antihistaminpräparat.6 <h2>NAFLD/NASH: erstmals positive Phase-III-Daten</h2> Die Interimsanalyse der Phase-III-Studie REGENERATE zeigt Hinweise auf eine Wirksamkeit von Obeticholsäure (OCA) in der Therapie der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung, NAFLD/NASH.7 OCA (Ocaliva®) ist bereits für die Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC) zugelassen (in Verbindung mit Ursodesoxycholsäure [UDCA] bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen oder als Monotherapie bei Erwachsenen, die UDCA nicht tolerieren) und wirkt als selektiver Agonist am nukleären Farnesoid- X-Rezeptor (FXR), was eine Reduktion der Gallensäurekonzentration in den Leberzellen bewirkt. In der laufenden REGENERATE- Studie wird OCA in einem Kollektiv von Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und Leberfibrose untersucht. Anlässlich der Präsentation der Daten wies Prof. Dr. med. Zobair Younossi vom Inova Fairfax Medical Campus in Falls Church, Virginia, auf einen in präklinischen Modellen demonstrierten direkten antifibrotischen Effekt von OCA sowie eine Verbesserung der Fibrose und anderer histologischer Parameter in der Phase II hin.8 In REGENERATE erhalten die Patienten in einem dreiarmigen Studiendesign OCA 25 mg/d, OCA 10 mg/d oder Placebo. Ein Erfolg ist, im Einklang mit den Kriterien der FDA, definiert als Erreichen eines der beiden Endpunkte: Verbesserung der Fibrose um mindestens einen Grad ohne Verschlechterung der NASH oder Abheilung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose. Insgesamt sollen 2400 Patienten eingeschlossen werden, bei denen eine mittels Biopsie bestätigte NASH mit Fibrose von Grad 2 oder 3 sowie ein NAFLD-Aktivitätsscore von mindestens 4 vorliegen.9 In der aktuellen Auswertung sind pro Arm rund 300 Patienten berücksichtigt – OCA 10 mg/d (n = 312), OCA 25 mg/d (n = 308), Placebo (n = 311) –, von denen jeweils rund 250 die Studie abgeschlossen haben. Der Endpunkt einer Verbesserung der Fibrose um mindestens einen Grad ohne Verschlechterung der NASH wurde erreicht. Unter OCA 25 mg erreichten 23,1 % der Patienten das Studienziel (p = 0,0002 vs. Placebo), unter OCA 10 mg waren es 17,6 % (p = 0,04 vs. Placebo). In der Per-Protocol- Population war die Wirksamkeit mit 27,5 % unter OCA 25 mg noch ausgeprägter. Der zweite Endpunkt (NASH-Abheilung) wurde nicht erreicht. Allerdings wies Younossi auf eine Reihe verwandter sekundärer Endpunkte hin. So war OCA 25 mg hinsichtlich der Abheilung einer «definitiven » NASH im Vergleich zu Placebo überlegen. Auch die Ausdehnung des Leberzellvolumens («ballooning»), Steatose und lobuläre Inflammation wurden durch OCA 25 mg günstig beeinflusst. Darüber hinaus kam es zu einer dosisabhängigen Normalisierung der Transaminasen. Erwartungsgemäss war Pruritus die häufigste Nebenwirkung und trat bei 51 % der Patienten unter OCA 25 mg/d, bei 28 % unter OCA 10 mg/d sowie bei 19 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Diese 19 % könnten, so Younossi, als Indiz dafür gewertet werden, dass eine NASH möglicherweise nicht so asymptomatisch verläuft wie allgemein angenommen. Pruritus war der Grund für Studienabbrüche bei 9 % der Patienten in der OCA-25 mg-Gruppe und bei jeweils unter 1 % in den anderen beiden Armen. Unter OCA kam es initial zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins, die Werte näherten sich jedoch im weiteren Verlauf wieder den Ausgangswerten an. Kardiovaskuläre Ereignisse waren in den drei Studienarmen gleich häufig.   <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1903_Weblinks_lo_innere_1903_s49_bild_int.m.prof.dufour.jpg" alt="" width="250" height="486" /> Quelle: International Liver Congress (ILC) der European Association for the Study of the Liver (EASL), 10. bis 14. April 2019, Wien <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Mangia A et al.: Global real world evidence of sofosbuvir/ velpatasvir as a simple, effective regimen for the treatment of chronic hepatitis C patients: integrated analysis of 12 clinical practice cohorts. ILC 2019, GS-03 2 Vermehren J et al.: Retreatment with sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in patients with chronic hepatitis C virus infection and prior DAA failure: an analysis from the German Hepatitis C-Registry (DHC-R). ILC 2019, THU-188 3 Bacon B et al.: Effectiveness of the salvage therapy sofosbuvir-velpatasvirvoxilaprevir (SOF-VEL-VOX) in chronic hepatitis C: clinical practice experience from the TRIO Network. ILC 2019, THU-116 4 Yuen MF et al.: Ascending dose cohort study of inarigivir – a novel RIG I agonist in chronic HBV patients: final results of the ACHIEVE trial. ILC 2019, GS-12 5 Yuen MF et al.: Final results of a Phase 1b 28-day study of ABIH0731, a novel core inhibitor, in non-cirrhotic viremic subjects with chronic hepatitis B. Hepatology 2018; 68(S1): 47A 6 Lalezari J et al.: Interim safety and efficacy results of the ABI-H0731 phase 2a program exploring the combination of ABI-H0731 with Nuc therapy in treatment-naive and treatment-suppressed chronic hepatitis B patients. ILC 2019, LB-06 7 Younossi Z et al.: Positive results from REGENERATE: a phase 3 international, randomized, placebocontrolled study evaluating obeticholic acid treatment for NASH. Presented at ILC 2019, GS-06 8 Neuschwander- Tetri BA et al.: Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385(9972): 956-65 9 Ratzui V et al.: REGENERATE: a phase 3, double-blind, randomized, placebocontrolled multicenter study of obeticholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2016; 64(2): S214-5 </div>

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