EASL-Update

Vom 21. bis 24. Juni fand in Wien die weltweit grösste Versammlung zum Thema Hepatologie statt: der Jahreskongress der European Association for the Study of the Liver (EASL). Wir berichten vom HepCup, einer Veranstaltung, an der Schweizer Experten unter der Moderation unseres Editorial-Board-Mitglieds PD Dr. med. Dr. phil. nat. David Semela die Highlights vom EASL zusammenfassten.

Hepatitis-Delta-Virus

Die Infektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus (HDV) erfolgt simultan (Koinfektion) mit einer Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion oder als Superinfektion auf dem Boden einer bestehenden HBV-Infektion. HDV ist ein «unvollständiges Virus», das das HBV-Oberflächenantigen (HBsAg) benötigt, um sich zu replizieren. Die HDV-Infektion ist die aggressivste virale Hepatitis. Sie verläuft häufig rasch progredient und führt zu einer fortgeschrittenen Leberfibrose oder Leberzirrhose und den damit assoziierten Komplikationen (Abb. 1).¹ Weltweit sind ca. 10–20 Millionen Menschen von HBV/HDV betroffen. In der Schweiz wird die Zahl der HBV/HDV-koinfizierten Personen auf 2000–2300 geschätzt. Besonders hoch ist das HDV-Risiko bei Personen mit einer HIV-Infektion, die mit HBV infiziert sind.²

Am diesjährigen Kongress der EASL wurde die klinische Praxisempfehlung zum Management der HDV-Infektion vorgestellt.³ Gemäss dieser soll im frühen Stadium der chronischen Hepatitis eine zeitlich begrenzte Therapie mit pegyliertem Interferon α (PEG-IFN-α) alleine oder in Kombination mit dem antiviralen Medikament Bulevirtid* begonnen werden. Das Ziel in diesem Krankheitsstadium ist die Heilung. Idealerweise wird dabei ein Verlust des HBsAg plus eine nicht nachweisbare HDV-RNA 24 Wochen nach Abschluss einer ≥48-wöchigen Therapie erzielt. «Der Verlust des HBsAg ist schon bei einer HBV-Monoinfektion schwer erreichbar», sagte Prof. Dr. med. Beat Müllhaupt vom Universitätsspital Zürich. Klinische Studien verwenden deshalb oft als alternativen Endpunkt eine nicht nachweisbare HDV-RNA. Je fortgeschrittener die Erkrankung, desto grösser werden die Bedeutung der Monotherapie mit Bulevirtid und die Krankheitskontrolle und Verhinderung von Komplikationen als Therapieziele (Abb. 2).

Abgesehen von Bulevirtid, dem ersten Vertreter der sogenannten «Entry-Inhibitoren», umfassen die neuen Therapien zur Behandlung der HDV den Prenylierungs-Inhibitor Lonafarnib, N-Nucleic-Acid-Polymere (NAP) sowie Nukleosid-Analoga (NUC). Letztere werden als Kombinationstherapie zur Behandlung der zugrundeliegenden HBV-Infektion eingesetzt.⁴ Gemäss den neuen Guidelines ist eine Kombinationstherapie mit NUC in folgenden Fällen indiziert: bei HDV und dekompensierter Leberzirrhose (LC) unabhängig davon, ob HBV-RNA nachweisbar ist, bei HDV und kompensierter LC, wenn HBV-RNA nachgewiesen wurde, und im nichtzirrhotischen Stadium, wenn die HDV-RNA ≥2000IU/ml liegt.

Das synthetische Polypeptid Bulevirtid ähnelt dem HBsAg und blockiert die NTCP-Eintrittsstelle für HDV/HBV an den Hepatozyten. In der Phase-III-Studie wurden die Patienten mit kompensierter und dekompensierter LC entweder zu einer 144-wöchigen Behandlung mit Bulevirtid 2mg OD oder 10mg OD subkutan (s.c.) randomisiert. Die Kontrollgruppe blieb für 48 Wochen unbehandelt und erhielt anschliessend für 96 Wochen 10mg Bulevirtid OD. Wie die Studienergebnisse nach 48 Wochen zeigten, erreichten mit der niedrigen Dosis Bulevirtid 45% und mit der höheren Dosis 48% den primären Endpunkt: eine Kombination aus nicht nachweisbarer HDV-RNA oder einer Abnahme der HDV-RNA ≥2log₁₀IU/ml plus eine Normalisierung der ALT (Alanin-Transaminase).⁵ Am EASL-Kongress wurden nun die Resultate der interimistischen Analyse nach einer 96-wöchigen Studiendauer inkl. des Kontrollarms mit verzögertem Therapiebeginn vorgestellt. Dabei zeigte sich, dass das virologische und biochemische Ansprechen umso besser war, je länger die Behandlung mit Bulevirtid fortgeführt wurde.⁶ Zu diesem Ergebnis kam auch eine weitere Analyse bei Patienten, die initial nicht oder nur teilweise auf die Therapie mit Bulevirtid angesprochen hatten und bei denen nach 96 Wochen mehrheitlich ein virologisches Ansprechen und eine verbesserte ALT gezeigt werden konnten.⁷ Vielversprechende Ergebnisse zur (Off-Label-)Behandlung mit Bulevirtid bei Patienten mit HDV und dekompensierter LC lieferte eine kleine retrospektive Analyse von Real-World-Daten. Von den 15 Patienten zeigten 67% eine virologische Therapieantwort, 47% eine ALT-Normalisierung, 27% eine Verbesserung des Child-Pugh-Scores (von B zu A) und 27% eine Abnahme des Aszites.⁸ Mit Ausnahme von leichten Reaktionen an der Injektionsstelle wurde die Behandlung gut vertragen.

Vorgestellt wurden auch die Ergebnisse der 48-wöchigen Phase-III-Studie D-LIVR. Diese hatte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lonafarnib (LNF, 50mg BID) plus Ritonavir (RTV 100mg BID als Booster) oder einer Kombinationstherapie aus LNF plus RTV (gleiche Dosierung wie oben) plus PEG-IFN-α 180µgQW bei Patienten mit HDV und kompensierter Lebererkrankung oder einer Monotherapie mit PEG-IFN-α 180µgQW oder Placebo verglichen. Primärer Endpunkt war die Kombination aus Abnahme der HDV-RNA ≥2log₁₀IU/ml plus eine Normalisierung der ALT. Wie die Ergebnisse zeigten, waren die beiden LNF-basierten Therapien der Behandlung mit Placebo signifikant überlegen. Die beste Wirksamkeit wurde durch die Kombination von LNF/RTV mit IFN erzielt. Allerdings kam es bei ca. 15–20% der Patienten im ersten Jahr zu einem Therapieabbruch.⁹

Leberzirrhose und portale Hypertension

Eine wichtige Neuerung bei den steatotischen Lebererkrankungen (SLD) ist die Nomenklatur. Mehr dazu lesen Sie in der Rubrik «Late-breaking News» auf den ersten Seiten dieses Hefts. Neu und vielversprechend in der Behandlung der NASH («nonalcoholic steatohepatitis») ist der selektive Schilddrüsenhormon-β-Rezeptoragonist Resmetirom. Die am Kongress der EASL vorgestellte Analyse der Phase-III-Studie MAESTRO-NASH hatte die Therapie mit Resmetirom 100mg oder 80mg oder Placebo über 52 Wochen bei knapp 1000 Patienten mit NASH und Leberfibrose untersucht.¹⁰ Die primären Endpunkte waren Resolution der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose oder eine Verbesserung der Fibrose ≥1 Stadium ohne eine Verschlechterung der Steatoseaktivität. Die Studie war positiv: Von den mit Resmetirom behandelten Patienten zeigten 30% (100mg) und 26% (80mg) eine NASH-Resolution versus 10% unter Placebo und 26% (100mg) und 24% (80mg) versus 14% (Placebo) eine Fibroseverbesserung. Zusätzlich kam es zu einer Verbesserung des LDL-C und der Leberenzyme.¹⁰ «Resmetirom wäre das erste Medikament, das zu einer Verbesserung der Leberfibrose zusammen mit einer NASH-Resolution führt», sagte Prof. Dr. med. Annalisa Berzigotti vom Universitätsspital Bern. Die Studie wird über 54 Monate fortgeführt, sodass möglicherweise auch die Frage nach einer Reduktion von klinischen Events beantwortet werden kann.

Eine weitere Medikamentengruppe, die für die Behandlung von Patienten mit NASH interessant sein könnte, sind Modulatoren des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF21). Das hauptsächlich von der Leber sezernierte Hormon FGF21 reguliert die Kohlehydrat- und Lipidhomöostase und beeinflusst darüber auch das Körpergewicht. In den letzten Jahren sind mehrere Studien erschienen, die einen positiven Effekt des FGF21-Modulators Efruxifermin auf die Fibrosierung bei Patienten mit NASH und kompensierter Leberzirrhose zeigten.^11,12 Am EASL-Kongress wurden nun die Ergebnisse der placebokontrollierten Phase-IIb-Studie ENLIVEN mit dem FGF21-Analogon Pegozafermin bei Patienten mit NASH und einem Fibrosegrad 2–3 vorgestellt. Diese zeigten, dass die 24-wöchige Behandlung mit dem FGF21-Modulator in allen 3 Dosierungen (15mg QW, 30mg QW, 44mg Q2W) über alle Subgruppen hinweg zu einer Verbesserung der Fibrose und der NASH führte. Bei ≥45% der Patienten mit einer F4-Fibrose kam es zu einer Reduktion um ≥1 Fibrosestadium. Auch hinsichtlich der untersuchten Biomarker wie z.B. Lebersteifigkeit zeigte sich kein relevanter Unterschied zwischen der wöchentlichen und der zweiwöchentlichen Dosierung. Die Behandlung mit Pegozafermin führte zu keinen relevanten Sicherheitsproblemen, die häufigste unerwünschte Wirkung war Übelkeit. Die Vorbehandlung mit einem GLP-1-Analogon schien zu einem additiven Therapieeffekt zu führen. Die Ergebnisse der Studie wurden zeitgleich mit dem Kongress im «New England Journal of Medicine» publiziert.¹³ Eine Phase-III-Studie ist geplant.

Erwähnenswert sind auch die Resultate einer randomisierten placebokontrollierten Studie (RCT) aus Indien, die zeigen konnte, dass die Alkoholentwöhnung bei Patienten mit ALD («alcohol-related liver disease») und Leberzirrhose durch den Einsatz mit Naltrexon unterstützt werden kann. So erreichten unter der 12-wöchigen Zusatztherapie mit Naltrexon 62% der Patienten eine Abstinenz, verglichen mit 22% unter Placebo. Die Behandlung war gut verträglich. Bei einem der 50 Patienten im Naltrexonarm musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen unterbrochen werden.

Am Kongress der EASL vorgestellt wurden auch die Ergebnisse der Liverhope-Efficacy-Studie. Die Phase-III-Studie hat untersucht, ob die Therapie mit Simvastatin (20mg OD) plus Rifaximin (1200mg OD) über 12 Monate ein akutes oder chronisches Leberversagen bei Patienten mit dekompensierter LC verhindern kann. Leider konnte die Kombinationstherapie die Zeit bis zum Auftreten eines ersten solchen Ereignisses nicht reduzieren (primärer Endpunkt) und zeigte auch bezüglich der sekundären Endpunkte wie z.B. transplantationsfreies Überleben keinen Benefit.¹⁴

Interessante Ergebnisse lieferte dagegen ein RCT zur Behandlung mit dem Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (10mg OD) bei Patienten mit LC, einer moderat eingeschränkten Leberfunktion und einer klinisch signifikanten portalen Hypertension (PHT).¹⁵ Im Vorfeld hatten mehrere Untersuchungen darauf hingedeutet, dass sowohl das Komplikationsrisiko als auch das Überleben von Patienten mit einer PHT oder einer Pfortaderthrombose durch die Antikoagulation verbessert werden können.^16,17 Obwohl sich die Patientenrekrutierung als schwierig erwies und nur 99 anstelle der geplanten 180 Patienten randomisiert werden konnten, war der Unterschied bezüglich des primären kombinierten Endpunkts (Auftreten der ersten Leberdekompensation oder Tod resp. Lebertransplantation) signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit Rivaroxaban führte häufiger zu (nicht PHT-assoziierten) Blutungen als Placebo (33,8% vs. 13,6%), jedoch nicht häufiger zu grossen Blutungen. Die Studienautoren konkludierten, dass die Prophylaxe mit Rivaroxaban bei Patienten mit LC, moderater Leberinsuffizienz und PHT zu einer Verlängerung des komplikationsfreien Überlebens führt, ohne das Risiko für schwere Blutungen zu erhöhen. «Ich würde mit der Anwendung von Rivaroxaban bei diesem Patientenkollektiv abwarten, bis weitere Studiendaten vorliegen», sagte die Professorin.

Cholestatische oder hereditäre Lebererkrankungen

Patienten oder vielleicht sollte man lieber Patientinnen sagen, denn die primäre biliäre Cholangitis (PBC) betrifft bevorzugt Frauen im mittleren Lebensalter, die nach einer 6- bis 12-monatigen Behandlungsdauer keine oder eine ungenügende biochemische Antwort auf die First-Line-Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) zeigen und ein hohes Risiko für einen progressiven Krankheitsverlauf haben, sollten engmaschig überwacht werden und eine Zweitlinientherapie mit Obeticholsäure («obeticholic acid», OCA, alleine oder in Kombination mit UDCA) erhalten. Weitere Optionen sind eine zusätzliche Off-Label-Therapie mit Fibraten (Bezafibrat, Fenofibrat), Budesonid oder die Behandlung im Rahmen von klinischen Studien.

Sowohl OCA als auch Bezafibrat führen zu einer Abnahme der alkalischen Phosphatase (AP). Diese ist ein wichtiger Surrogatparameter bei PBC: «Je besser der AP-Wert unter der Behandlung mit UDCA, desto besser ist das Outcome», sagte Prof. Dr. med. Andreas Kremer vom Universitätsspital Zürich. Zwei aktuelle Studien zeigen, dass dies auch für die Behandlung mit OCA oder Bezafibrat zutrifft: Beide Wirkstoffe konnten das transplantationsfreie Überleben von PBC-Patienten verbessern.^18,19 Darüber hinaus demonstrierten zwei unter Real-Life-Bedingungen durchgeführte Untersuchungen, dass durch die Tripeltherapie mit Bezafibrat bei Patienten, die auf eine Kombinationstherapie mit UDCA plus OCA nicht ausreichend angesprochen hatten, eine Verbesserung der biochemischen Antwort erzielt werden konnte.^20,21 Am EASL-Kongress wurde nun die interimistische Analyse einer randomisierten aktiv kontrollierten Phase-III-Studie vorgestellt, die die 3-monatige Tripeltherapie mit UDCA plus OCA (5–10mg OD) plus Bezafibrat (400mg OD) untersucht. Diese zeigte, dass die Dreifachkombination im Vergleich zu den anderen aktiven Therapien zu einem deutlich stärkeren biochemischen Ansprechen führt. Bei 60% der behandelten Patienten kam es innerhalb von 4 Wochen zu einer Normalisierung der AP. Darüber hinaus zeigte sich nach 12 Wochen bei allen Patienten eine Normalisierung des Bilirubins und der ALT und bei 70% eine Normalisierung der γGT.²²

Durch die Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) mit UDCA kann eine laborchemische Verbesserung erzielt werden. «Die Therapie führt aber nicht zu einer eindeutigen histologischen Verbesserung und auch nicht zu einer Zunahme des Gesamtüberlebens», so der Referent. Verschiedene Wirkstoffe werden in der Behandlung der PSC untersucht, darunter der Farnesoid-X-Rezeptor(FXR)-Agonist Cilofexor, der in einer Phase-II-Studie bei PSC-Patienten ohne Leberzirrhose eine dosisabhängige Reduktion der AP gezeigt hatte. Die anschliessend begonnene randomisierte doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie PRIMIS bei Patienten mit PSC und einem Fibrosestadium F0–F3 wurde frühzeitig beendet, weil die Wahrscheinlichkeit, dass der primäre Endpunkt, ein reduziertes Risiko für ein Fortschreiten der Fibrose im Vergleich zu Placebo, auf weniger als 10% geschätzt wurde.²³ «Obwohl die FXR-Agonisten cholestatisch wirksam sind, zeigte die Behandlung mit Cilofexor keinen positiven Effekt auf die AP oder die Gesamtgallensäurekonzentration, sondern lediglich ein leichtes antiinflammatorisches Signal bezüglich der ALT», so Kremer. Nichtinvasive Untersuchungen wie der ELF-Test oder die Leberelastografie deuteten in der Placebo- und in der Verumgrupe auf einen progredienten Krankheitsverlauf hin. Eine mögliche Behandlung bei PSC könnte Norucholsäure («norucholic acid, NorUDCA) sein, das aktuell in einer Phase-III-Studie untersucht wird. Die Ergebnisse werden frühestens in einem Jahr erwartet.

Autoimmunhepatitis

Die klassische Behandlung der Autoimmunhepatitis erfolgt gemäss der europäischen Leitlinie mit systemischen Steroiden und Azathioprin (AZA).²⁴ Bei unzureichender Therapieantwort empfiehlt die internationale Autoimmunhepatitisgruppe eine Umstellung auf AZA-Metaboliten oder Mycophenolat-Mofetil (MMF).²⁵ Der CAMARO-Trial verglich die First-Line-Therapie mit MMF versus AZA, beide in Kombination mit Prednisolon (schrittweises Tapering auf 5mg OD) bei 70 Patienten mit Autoimmunhepatitis. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Kombinationstherapie mit MMF bei 56% der Patienten zu einer biochemischen Remission führte, definiert als Normalisierung der ALT und des Gesamt-IgG (primärer Endpunkt).²⁶ Im Vergleich dazu waren es unter der Kombinationstherapie mit AZA 29% (p=0,014). Auch hinsichtlich der Verträglichkeit schnitt die Kombinationstherapie mit MMF besser ab als die Behandlung mit AZA. «Basierend auf den Ergebnissen sollte der Einsatz von Mycophenolat-Mofetil als First-Line-Therapie bei der Autoimmunhepatitis erwogen werden», sagte der Spezialist. Wie wichtig das Erzielen einer biochemischen Therapieantwort ist, zeigte eine retrospektive Beobachtungsstudie bei der weltweit grössten Autoimmunhepatitiskohorte. Von den eingeschlossenen Patienten hatten 32% eine inkomplette biochemische Remission und 37% entwickelten nach einer medianen Follow-up-Zeit von 8 Jahren eine Leberzirrhose. Zu den Prädiktoren für die Entwicklung einer Leberzirrhose gehörten verschiedene Syndrome wie PBS und PSC und eine fehlende biochemische Therapieantwort.²⁷ «Die Normalisierung der Leberwerte muss immer das Behandlungsziel bei der Autoimmunhepatitis sein», so Kremer.

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