Früherkennung klonaler Mastzellerkrankungen durch Screening im peripheren Blut

Die Diagnose einer systemischen Mastozytose und anderer klonaler Mastzellerkrankungen erfolgt in der klinischen Praxis häufig verzögert. Unspezifische und heterogene Symptome sowie die Notwendigkeit einer Knochenmarkbiopsie als diagnostischer Goldstandard tragen wesentlich dazu bei. Vor diesem Hintergrund haben Strategien zur früheren Identifikation von Patient:innen mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für eine Mastzellerkrankung eine zentrale Bedeutung. Die PROSPECTOR-Studie liefert hierzu wichtige neue Erkenntnisse, insbesondere zum Stellenwert eines Screenings auf die KIT-D816V-Mutation im peripheren Blut.¹

Im Zentrum der prospektiven, multizentrischen PROSPECTOR-Studie, die an 22 Zentren in den USA und Europa durchgeführt wurde, stand die Frage nach der Prävalenz der KIT-D816V-Mutation bei erwachsenen Patient:innen mit Anaphylaxie oder Symptomen einer systemischen Mastzellaktivierung. Insgesamt wurden 381 Personen eingeschlossen, die basierend auf vordefinierten Kriterien eine relevante klinische Verdachtskonstellation aufwiesen. Zu diesen Kriterien gehörten eine mittelschwere bis schwere Anaphylaxie nach Hymenopterenstich, ein Anstieg des Tryptasespiegels um 20% + 2ng/ml gegenüber dem Ausgangswert während einer mittelschweren bis schweren Anaphylaxie mit kardiovaskulärer Beteiligung und/ oder eine Beteiligung sowohl des Herz-Kreislauf-Systems als auch eines oder mehrerer anderer Organsysteme bei einem basalen Serumtryptasespiegel (BST) von mindestens 8ng/ml.

Die Studienpopulation sollte damit eine Patientengruppe abbilden, wie sie auch im klinischen Alltag häufig gesehen wird: Personen mit wiederkehrenden oder schweren anaphylaktischen Reaktionen oder einer systemischen Mastzellaktivierung, bei denen die zugrunde liegende Ursache nicht unmittelbar klar ist.

Nachweis der KIT-D816V-Mutation im peripheren Blut

Bei 15 Patient:innen (4%) war schliesslich eine KIT-D816V-Mutation im peripheren Blut nachweisbar, wobei 12 von ihnen (80%) einen BST-Spiegel von weniger als 20ng/ml aufwiesen. Die meisten Patient:innen mit KIT-D816V-Mutation (11 von 15 [73%]) litten an einer Anaphylaxie des Grades III/IV nach Ring-Messmer.

Bei 14 weiteren Patient:innen mit BST-Werten von über 11,4ng/ml ohne Nachweis einer hereditären α-Tryptasämie (HaT) wurde im Rahmen der Nachbeobachtung nach weiterführender Diagnostik, einschliesslich lokaler Abklärungen wie Knochenmarkbiopsie und/oder zusätzlicher molekularer Tests, eine klonale Mastzellerkrankung diagnostiziert.

Insgesamt liess sich in der Studie bei 29 von 381 Personen (8%) eine klonale Mastzellerkrankung nachweisen. Damit lag die Prävalenz in dieser selektionierten Population deutlich höher als bislang angenommen. Besonders bemerkenswert ist, dass die Mehrheit der KIT-D816V-positiven Patient:innen BST-Werte unter 20ng/ml aufwies – also unterhalb jenes Schwellenwerts, der als diagnostisches Nebenkriterium gilt.

Klinische Merkmale der KIT-D816V-positiven Teilnehmenden

Patient:innen mit nachweisbarer KIT-D816V-Mutation zeigten mehrere gemeinsame klinische Charakteristika. So erlitten 73% dieser Gruppe lebensbedrohliche Anaphylaxien (Ring-Messmer-Grad III/IV). Etwa die Hälfte der Betroffenen gehörte zur Gruppe mit Hymenopterenstich-assoziierter Anaphylaxie, wobei auch hier überwiegend schwere Verläufe beobachtet wurden. Bei den übrigen Patient:innen wurden Nahrungsmittel- (n=3) und Arzneimittelreaktionen (n=2) als Auslöser identifiziert. In einzelnen Fällen blieb der Trigger unklar. Rund zwei Drittel der Betroffenen waren Frauen.

Interpretation der Tryptasewerte imKontext einer HaT

Neben der KIT-Mutation beleuchtet die PROSPECTOR-Studie auch die Rolle der HaT, die bei 36% der untersuchten Personen (138 von 381) nachgewiesen wurde. Damit lag die Prävalenz deutlich über jener in der Allgemeinbevölkerung, was jedoch auf die Einschlusskriterien der Studie zurückzuführen sein dürfte.

Dieses Resultat unterstreicht aber auch, dass erhöhte BST-Werte im klinischen Kontext differenziert interpretiert werden müssen, da sie auch durch eine HaT bedingt sein können. Dies ist insbesondere bei Patient:innen mit systemischer Mastzellaktivierung und kardiovaskulärer Symptomatik von Bedeutung.

Ein klarer Zusammenhang zwischen HaT und der Schwere der Anaphylaxie konnte in der Studie hingegen nicht gezeigt werden.

Weiterhin zentrale Rolle der Knochenmarkbiopsie

Ein zentrales Ergebnis der Studie betrifft die Limitationen des molekularen Screenings. Trotz Einsatz hochsensitiver Methoden wie der «droplet digital PCR» (ddPCR) blieb die KIT-D816V-Mutation bei einem Teil der später bestätigten Fälle initial unentdeckt. Ein negativer Bluttest schliesst eine klonale Mastzellerkrankung somit nicht aus. Gründe für ein falsch negatives Resultat können eine sehr niedrige Mutationslast im peripheren Blut oder eine überwiegend im Knochenmark lokalisierte klonale Zellpopulation sein.

Darüber hinaus weisen die Autor:innen darauf hin, dass auch technisch bedingt ein Teil der Mutationen unterhalb der Nachweisgrenze liegen kann oder alternative KIT-Mutationen vorliegen können. Dies verdeutlicht, dass die Sensitivität selbst moderner molekularer Verfahren begrenzt ist und die Ergebnisse im klinischen Kontext interpretiert werden müssen.

Trotz Fortschritten in der molekularen Diagnostik bleibt damit die Knochenmarkbiopsie der Referenzstandard in der Diagnostik klonaler Mastzellerkrankungen. Insbesondere bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit oder diskrepanten Befunden sollte eine weiterführende Abklärung erfolgen, auch wenn initiale Screeningtests unauffällig sind.

Implikationen für Screening undDiagnostik

Die Ergebnisse der PROSPECTOR-Studie sprechen für einen stärker strukturierten diagnostischen Ansatz bei Patient:innen mit Anaphylaxie oder systemischer Mastzellaktivierung. Die Autor:innen betonen, dass kein einzelner Parameter – weder Anamnese, basaler Serumtryptasewert noch molekularer Nachweis im peripheren Blut – ausreicht, um eine klonale Mastzellerkrankung zuverlässig zu identifizieren oder auszuschliessen.

Vielmehr scheint eine Kombination aus klinischer Einschätzung, laborchemischen Markern, genetischem Screening und – bei entsprechender Indikation – histologischer Abklärung erforderlich zu sein. Insbesondere bei diskrepanten Befunden, etwa erhöhten Tryptasewerten ohne Nachweis einer hereditären α-Tryptasämie, sollte eine weiterführende Diagnostik erwogen werden.

Literatur: