Divarasib ist neuer Standard bei KRAS-G12C-mutierter Erkrankung

Sotorasib und Adagrasib sind zugelassene KRAS-G12C-Inhibitoren der ersten Generation. In der Phase-III-Studie Krascendo 1 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Divarasib, einem KRAS-G12C-Inhibitor der nächsten Generation, gegen die beiden etablierten Substanzen getestet.

Die KRAS-G12C-Mutation ist die häufigste KRAS-Mutation beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und tritt bei etwa 12–14% der nichtsquamösen NSCLC-Fälle auf.¹ Die KRAS-G12C-Inhibitoren Sotorasib und Adagrasib wurden in den Studien CodeBreaK 200 und KRYSTAL-12 gegen Docetaxel geprüft.^{2, 3} In der globalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie Krascendo 1 wurden insgesamt 338 Patient:innen mit KRAS-G12C-mutiertem, fortgeschrittenem NSCLC entweder mit Divarasib (n=167) oder mit Sotorasib (n=156) bzw. Adagrasib (n=15) behandelt. Die Patient:innen hatten bereits 1–3 Therapielinien, aber noch keinen KRAS-G12C-Inhibitor erhalten. Ein Cross-over vom Kontroll- in den experimentellen Studienarm war nicht erlaubt. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Beim ESMO-Kongress wurden die primären Ergebnisse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten präsentiert.

Die Patient:innen waren median 66 Jahre alt, nur in 2–4% der Fälle Nie-Raucher:innen und hatten mehrheitlich (72% bzw. 69%) eine vorangegangene Therapielinie erhalten. Bei 21–22% der Patient:innen war eine KEAP1-Mutation identifiziert worden und 29–30% hatten behandelte Hirnmetastasen.

Mit Divarasib wurde das Risiko für einen Krankheitsprogress oder Tod um 42% gegenüber Sotorasib/Adagrasib reduziert (HR: 0,58; 95% CI: 0,44–0,76; p<0,0001). Der Median betrug 9,8 versus 5,7 Monate, die 12-Monats-PFS-Rate 43,9% versus 24,0%. Der PFS-Vorteil durch Divarasib wurde für alle präspezifizierten Subgruppen beobachtet. Das Gesamtüberleben (OS) lag bei median 17,7 Monaten mit Divarasib versus 12,0 Monate mit Sotorasib/Adagrasib, die 12-Monats-OS-Rate bei 67,1% versus 49,2%. Das Risiko zu sterben wurde um 44% reduziert (HR: 0,56; 95% CI: 0,41–0,78; p=0,0005). Die Ansprechrate betrug 58% versus 32%, die mediane Dauer des Ansprechens 11,9 versus 6,9 Monate.

Neben der vorteilhafteren Wirksamkeit zeigte Divarasib auch ein vorteilhafteres Sicherheitsprofil mit weniger therapieassoziierten Nebenwirkungen Grad 3–4 (24,6% vs. 34,5%) und weniger klinisch relevanten Nebenwirkungen (7,8% vs. 15,2%) im Vergleich zum Kontrollarm. Es brachen 4,8% versus 11,7% der Patient:innen die Therapie mit Divarasib bzw. Sotorasib/Adagrasib ab. Die mediane Therapiedauer lag bei 11,3 Monaten versus 5,0 Monate.

Fazit

Die Ergebnisse der Krascendo-1-Studie definieren Divarasib als neuen Therapiestandard für vorbehandelte Patient:innen mit fortgeschrittenem KRAS-G12C-mutiertem NSCLC.