Erfolge gegen hämatologische Erkrankungen mit innovativen Strategien

<p class="article-intro">Mit dem Verständnis der Tumorbiologie, insbesondere auf molekularer Ebene, sind wir in der Lage, neue Therapiestrategien zu entwickeln und vorhandene Therapien gezielter einzusetzen. Bei der Jahresversammlung der American Society of Hematology zeichnete sich der Weg in Richtung effektiverer und verträglicher Kombinationen mit zielgerichteten Therapien ab.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Fortschritte durch zielgerichtete Therapien beim Mantelzell- und Waldenstr&ouml;m-Lymphom</h2> <p>Aufgrund der guten Ergebnisse einer Erhaltungstherapie mit Rituximab beim follikul&auml;ren Lymphom wurde diese Strategie auch in verschiedenen Settings beim Mantelzelllymphom (MCL) untersucht. Aktuell wurde die Rituximab-Erhaltungstherapie nach R-CHOP bei &auml;lteren Patienten in der European-MCL-Elderly-Studie als effektiv und sicher best&auml;tigt.¹ Die Studie verglich in der Induktion R-FC versus R-CHOP und in der Erhaltungstherapie Rituximab versus Interferon(IFN)-&alpha;. Das Regime R-FC erwies sich als zu toxisch und wurde nicht weiterverfolgt. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,5&ndash;7 Jahren nach Beendigung der Induktionstherapie mit R-CHOP betrug das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) median 5,4 Jahre bei Patienten unter Rituximab-Erhaltung versus 1,9 Jahre unter IFN (p&lt;0,0001). Das mediane Gesamt&uuml;berleben (OS) war unter Rituximab-Erhaltungstherapie noch nicht erreicht und betrug 7,5 Jahre im IFN-Arm (p=0,0016). Nach 5 Jahren lebten unter Rituximab-Erhaltungstherapie 79 % (vs. 59 % ) und 51 % der Patienten (vs. 22 % ) lebten progressionsfrei.<br /> In einer gepoolten Analyse dreier Studien wurden die Daten von 370 Patienten mit MCL im rezidivierten Setting, die mit dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib behandelt wurden, ausgewertet.² Mit einer Nachbeobachtungszeit von median 41 Monaten zeigte sich, dass bei Patienten, die Ibrutinib nach Versagen der Erstlinientherapie erhielten, sowohl das PFS (median 33,6 vs. 8,4 Monate) als auch das OS (median nicht erreicht vs. 22,5 Monate) gegen&uuml;ber den Patienten, die Ibrutinib in einer sp&auml;teren Therapielinie erhielten, verl&auml;ngert war (Abb. 1). Ein komplettes Ansprechen erreichten 36,4 % der Patienten mit Ibrutinib nach der ersten gegen&uuml;ber 22,9 % in einer sp&auml;teren Therapielinie. Bei Patienten mit CR betrug das mediane PFS nahezu 4 Jahre und bei Patienten mit CR in der zweiten Therapielinie mehr als 4,5 Jahre. Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten weniger h&auml;ufig auf, wenn Patienten in der zweiten Therapielinie mit Ibrutinib behandelt wurden. Bei 9,7 % der Patienten wurden sekund&auml;re Malignome beobachtet, in den meisten F&auml;llen nicht melanozyt&auml;rer Hautkrebs. Weniger als 2 % der Patienten mussten Ibrutinib aufgrund von Vorhofflimmern oder Blutungen reduzieren oder absetzen. Die meisten Patienten (70 % ), die in der Anamnese Vorhofflimmern aufwiesen, erlitten keinen R&uuml;ckfall.<br /> Auch f&uuml;r Patienten mit rezidiviertem oder refrakt&auml;rem Morbus Waldenstr&ouml;m wurde eine Phase-II-Studie mit Ibrutinib durchgef&uuml;hrt.3 Die Ergebnisse mit aktualisierter Langzeitnachbeobachtung best&auml;tigen die hohe Aktivit&auml;t von Ibrutinib bei symptomatischen Patienten sowie lang anhaltende Remissionen. Die mediane Therapiezeit betrug 46,6 Monate. 90,4 % der eingeschlossenen 63 Patienten sprachen auf die Therapie an, wobei bei Patienten mit MYD88-Mutation und CXCR4- Wildtyp die tiefsten Remissionen beobachtet wurden. Nach 4 Jahren waren noch 60,5 % der Patienten ohne Progress.</p> <p>&nbsp;<img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_jatros_onko_1801_s9_abb1.jpg" alt="" width="1453" height="841" /></p> <h2>Brentuximab Vedotin in der Erstlinientherapie beim Hodgkin-Lymphom</h2> <p>Brentuximab Vedotin, ein CD30-gerichtetes Antik&ouml;rper-Wirkstoff-Konjugat, ist in der Therapie des refrakt&auml;ren und rezidivierten klassischen Hodgkin-Lymphoms nach Stammzelltransplantation eine etablierte, effektive und vertr&auml;gliche Medikation. In der nicht verblindeten, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie ECHELON-1 wurde Brentuximab Vedotin in der Frontlinetherapie in Kombination mit AVD (Doxorubicin, Vinblastin, Dacarbazin; A + AVD) gegen die Standardtherapie ABVD gepr&uuml;ft.⁴ 1334 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und erhielten 6 Zyklen der Studienmedikation. Die Studie erreichte ihren prim&auml;ren Endpunkt, eine Verl&auml;ngerung des modifizierten PFS (mPFS), definiert als Zeit bis zum Progress, Versterben oder das Erhalten einer zus&auml;tzlichen Antitumortherapie aufgrund eines nicht kompletten Ansprechens nach der Studienmedikation. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,9 Monaten waren im Brentuximab- Vedotin-Arm 117 mPFS-Ereignisse aufgetreten versus 146 Ereignisse im ABVDArm. Einen Progress hatten 90 versus 102 Patienten erlitten, 18 versus 22 Patienten waren verstorben und 9 versus 22 Patienten hatten eine weitere Chemo- oder Radiotherapie erhalten. Das mediane mPFS war in beiden Studienarmen noch nicht erreicht. Nach 2 Jahren betrug die mPFS-Rate laut unabh&auml;ngigem Pr&uuml;fkomitee 82,1 % versus 77,2 % . Das Risiko eines mPFS-Ereignisses konnte unter A + AVD gegen&uuml;ber ABVD um 23 % signifikant gesenkt werden (HR: 0,77; p=0,035). Basierend auf 67 Todesf&auml;llen wurde bez&uuml;glich des Gesamt&uuml;berlebens (OS) bereits eine 28 % ige Risikoreduktion durch die Brentuximab- Vedotin-haltige Therapie festgestellt (HR: 0,72; p=0,19). Das Nebenwirkungsprofil der Regime entsprach den bekannten Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen.<br /> In einer Phase-II-Studie wurde die Einbindung von Brentuximab Vedotin in die Frontlinetherapie nun auch bei &auml;lteren Hodgkinpatienten (&gt;60 Jahre) untersucht.⁵ 48 Patienten erhielten zwei Zyklen Brentuximab Vedotin gefolgt von 6 Zyklen AVD gefolgt von einer Brentuximab-Vedotin- Konsolidierung. Der prim&auml;re Studienendpunkt war die Rate an kompletten Remissionen nach AVD. Die Patienten waren im Median 69 Jahre alt und mehrheitlich in einem guten Allgemeinzustand (medianer ECOG PS 1). 41 der eingeschlossenen 48 Patienten konnten bez&uuml;glich des Ansprechens ausgewertet werden. Nach zwei Zyklen Brentuximab Vedotin zeigten 87 % der Patienten ein Ansprechen und 30 % hatten eine komplette Remission. Nach zus&auml;tzlichen drei Zyklen AVD betrug die Ansprechrate 98 % und 76 % der Patienten zeigten ein komplettes Ansprechen. Nach den sechs AVD-Zyklen lag die Ansprechrate bei 95 % mit 90 % Komplettremissionen. Die Konsolidierung mit 4 Zyklen Brentuximab Vedotin erh&ouml;hte die Rate an kompletten Remissionen auf 93 % , bei einer Ansprechrate von weiterhin 95 % . Bez&uuml;glich der ITT-Population betrug die Ansprechrate nach 6 Zyklen AVD 88 % und die CR-Rate 81 % . Nach zwei Jahren waren 85 % der Patienten der ITT-Population ohne Progress und 94 % am Leben. In einer multivariaten Analyse erwies sich das h&ouml;here Alter als Pr&auml;diktor f&uuml;r ein k&uuml;rzeres PFS.</p> <h2>Immuntherapie beim follikul&auml;ren Lymphom</h2> <p>F&uuml;r die Kombination eines PD-1-Inhibitors mit einem CD20-Antik&ouml;rper ist eine synergistische Wirkung durch Aktivierung des angeborenen und adaptierten Immunsystems zu erwarten. Beim follikul&auml;ren Lymphom zeigte die Kombination von Pembrolizumab plus Rituximab in einer offenen Phase-II-Studie vielversprechende Ergebnisse.⁶ Prim&auml;res Ziel der einarmigen Studie war die Erfassung der Ansprechrate bei Patienten mit rezidiviertem follikul&auml;rem Lymphom unter Pembrolizumab plus Rituximab. 30 Patienten des MD Anderson Cancer Center erhielten w&ouml;chentlich eine Gabe von 375mg/m² Rituximab und alle drei Wochen Pembrolizumab f&uuml;r bis zu 16 Infusionen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Ansprechrate mit der PD-1-Inhibition auf 60 % ansteigt, im Vergleich zu 40 % unter alleiniger Rituximab- Therapie in historischen Kontrollen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,8 Monaten war unter der Therapie mit Pembrolizumab plus Rituximab noch kein Todesfall aufgetreten. Die Ansprechrate betrug 67 % , die Rate an kompletten Remissionen 50 % . Das Ansprechen dauerte median 14,1 Monate an. Das mediane PFS betrug 11,4 Monate. In Subgruppenanalysen zeigte sich, dass Patienten, die auf die vorangegangene Therapie mehr als ein Jahr angesprochen hatten, mit einem medianen PFS von 13,8 Monaten l&auml;nger profitierten. W&auml;hrte das Ansprechen auf die vorangegangene Therapie hingegen nur ein Jahr oder k&uuml;rzer, so betrug das progressionsfreie &Uuml;berleben unter Pembrolizumab plus Rituximab median 4,1 Monate. Der PD-L1-Status war kein pr&auml;diktiver Marker f&uuml;r das Ansprechen. Die hohe Expression von CD8-positiven Effektor-T-Zellen vor Therapiebeginn ging hingegen mit einer h&ouml;heren Rate an Komplettremissionen einher. Auch die aus peripherem Blut gewonnene IFN-&gamma;- Gensignatur k&ouml;nnte hilfreich f&uuml;r die Patientenselektion sein.</p> <h2>Intensivierte Erhaltungstherapie beim multiplen Myelom</h2> <p>Mit der Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) k&ouml;nnen das PFS und das OS von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (MM) verl&auml;ngert werden. Die beiden Substanzen Ixazomib und Elotuzumab wurden nun in Phase-II-Studien untersucht, mit dem Ziel, die Wirksamkeit der Lenalidomid-Erhaltungstherapie zu verst&auml;rken.<br /> Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid wurde in einer einarmigen Phase-IIStudie mit 64 Patienten untersucht.⁷ Die Ergebnisse st&uuml;tzen die weitere Pr&uuml;fung der Kombination in einer Phase-III-Studie. 45 % der Patienten zeigten unter der Erhaltungstherapie eine Verbesserung des Ansprechens. Als bestes Ansprechen wurde bei 7,8 % der Patienten eine stringente komplette Remission (sCR), bei 26,5 % eine komplette Remission (CR), bei 53 % eine sehr gute partielle Remission (VGPR) und bei 10,9 % eine partielle Remission (PR) beobachtet. Mit einer Nachbeobachtungszeit von median 38,2 Monaten war das mediane PFS noch nicht erreicht. Nach zwei Jahren waren 81 % der Patienten ohne Progress. 30 Patienten brachen die Studie bis zur Zeit der pr&auml;sentierten Auswertung ab, 16 aufgrund eines Krankheitsprogresses (medianes PFS: 17 Monate), 3 auf Empfehlung des behandelnden Arztes und 11 Patienten entzogen die Einwilligung. Ein Patient verstarb nach 4 Monaten, je 2 Patienten nach 16, 20 und 48 Monaten. 21,8 % der Studienteilnehmer wiesen eine Hochrisikozytogenetik auf, darunter 8 der 16 Patienten mit Krankheitsprogress. Das mediane PFS f&uuml;r Patienten mit hohem Risiko betrug 21,85 Monate und war signifikant k&uuml;rzer verglichen mit Patienten ohne Hochrisikozytogenetik (p=0,0008) (Abb. 2).<br /> Als weitere Option wurde die Addition des SLAM7-Inhibitors Elotuzumab zu Lenalidomid in der Erhaltungstherapie nach ASCT untersucht.⁸ Prim&auml;rer Endpunkt der Studie war das PFS, definiert als Zeit von der ASCT bis zum klinischen Krankheitsprogress oder Tod des Patienten. Durch die Erhaltungstherapie konnte bei 36 % der Patienten eine Verbesserung der Tiefe des Ansprechens erreicht werden, bei 20 % wurde die Remission von einem partiellen zu einem kompletten Ansprechen verbessert. Von 13 Patienten, bei denen die minimale Resterkrankung (MRD) gemessen wurde, waren 10 Patienten bereits bei Studieneintritt MRD-negativ und 3 Patienten verbesserten sich im Lauf der Studie: Sie hatten eine VGPR und wurden MRD-negativ. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten war der Median bez&uuml;glich des PFS nicht erreicht. Nach zwei Jahren waren noch 88 % der Patienten ohne Progress.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_jatros_onko_1801_s10_abb2.jpg" alt="" width="1457" height="829" /></p> <h2>Therapieerleichterung bei CML-Patienten</h2> <p>Bei mehr als 2500 Patienten mit chronischer myeloischer Leuk&auml;mie (CML) wurde die Imatinib-Therapie innerhalb von Studien abgesetzt. Bei etwa 85&ndash;90 % der Patienten, bei denen kein Erfolg erzielt wurde, trat das molekulare Rezidiv innerhalb von 6 Monaten auf. Bei 90&ndash;95 % dieser Patienten konnte durch erneuten Start der Therapie wieder eine Remission erreicht werden. F&uuml;r eine anhaltende therapiefreie Remission wurden verschiedene prognostische Indikatoren diskutiert. Innerhalb der EURO-SKI-Studie wurde der Stellenwert der Therapiedauer und der Dauer des MR⁴-Ansprechens f&uuml;r den Erfolg beim Therapieabbruch untersucht.⁹ 755 Patienten konnten bez&uuml;glich des prim&auml;ren Endpunkts, des molekularen R&uuml;ckfalls, definiert als Verlust der guten molekularen Remission (MMR) zu irgendeinem Zeitpunkt, ausgewertet werden. Dabei wurden die Daten von 448 Patienten f&uuml;r die Entwicklung eines prognostischen Modells und von 198 Patienten zur Validierung dieses Modells eingesetzt. Von den insgesamt 755 Patienten zeigten 61 % nach 6 Monaten ein molekularrezidivfreies &Uuml;berleben (MRFS), welches linear auf 47 % nach 36 Monaten abfiel. Es wurden verschiedene Cut-off-Punkte f&uuml;r die Dauer der Therapie und die Dauer des MR4-Ansprechens verglichen und eine Therapiedauer von 5,8 Jahren sowie ein 3,1 Jahre andauerndes MR⁴-Ansprechen als optimale Cut-off-Punkte bestimmt. Die Dauer des MR4-Ansprechens sei aber wahrscheinlich der wichtigere Faktor f&uuml;r ein erfolgreiches Absetzen der TKI-Therapie, so das Res&uuml;mee der Autoren.<br /> Ebenfalls eine Therapieerleichterung f&uuml;r Patienten ist die Gabe von Nilotinib einmal statt zweimal pro Tag. Die Standarddosierung von Nilotinib erfordert zweimal t&auml;glich eine Ern&auml;hrungspause f&uuml;r 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Medikamenteneinnahme und ein Intervall von 12 Stunden zwischen den beiden Applikationen. Zugelassen ist eine Dosisanpassung zur Gabe einmal t&auml;glich, wenn Toxizit&auml;ten auftreten. In der NILO-REDStudie wurden retrospektiv Daten aus der allt&auml;glichen Praxis herangezogen, um die f&uuml;r den Patienten angenehmere Gabe von Nilotinib einmal t&auml;glich mit dem Therapieerfolg ins Verh&auml;ltnis zu setzen.¹⁰ Es wurden die Daten von 82 Patienten mit CML von zwei franz&ouml;sischen Zentren analysiert, die in jedweder Therapielinie mit Nilotinib behandelt wurden und eine MMR f&uuml;r die Dauer von wenigstens 3 Monaten vor Dosisreduktion erzielten. Die mediane Dauer der Nilotinib-Therapie vor Dosisreduktion betrug 29 Monate, die mediane Zeit der Patienten in MMR 27 Monate. Der prim&auml;re Grund f&uuml;r den Wechsel auf die Gabe einmal t&auml;glich waren nicht h&auml;matologische Nebenwirkungen (32,9 % ) sowie die Verbesserung der Verbraucherfreundlichkeit (67,1 % ). Mit einer medianen Nachbeobachtungzeit von 25 Monaten seit Wechsel auf die Gabe einmal t&auml;glich waren kein Todesfall und kein Progress zu einer fortgeschrittenen Phase der CML aufgetreten. Von 71 Patienten, die wenigstens f&uuml;r 12 Monate nachbeobachtet worden waren, hatten zwei Patienten 4 und 6 Monate nach der Umstellung auf die Gabe einmal t&auml;glich Gabe die MMR verloren. Die Behandlung wurde mit der Dosierung einmal t&auml;glich fortgef&uuml;hrt und ein spontanes Wiedererlangen der MMR wurde beobachtet. Bei Patienten, die ein tiefes molekulares Ansprechen vor der Dosisreduktion erreicht hatten, wurde kein Verlust der MMR beobachtet. Bei den meisten Patienten vertiefte sich die Remission auch mit der niedrigeren Nilotinib-Dosierung weiter.<br /> 17 der 71 Patienten (24 % ) brachen die Therapie mit Nilotinib nach einer medianen TKI-Therapiedauer von 61 Monaten und einer Nilotinib-Behandlung &uuml;ber median 56 Monate (33 Monate mit dem einmal t&auml;glichen Schedule) ab. Zur Zeit der Absetzung von Nilotinib waren von den 15 Patienten ohne weitere Behandlung zwei in andauernder MR⁴ und 13 Patienten in andauernder MR^4,5. 3 Patienten verloren das MMR nach 3, 4 und 5 Monaten, w&auml;hrend die anderen 12 Patienten &uuml;ber eine Nachbeobachtungszeit von bisher median 19 Monaten therapiefrei in MMR verblieben. F&uuml;r die klinische Praxis schlagen die Autoren mit Sicht auf die Studienergebnisse vor, Nilotinib in der Induktionsphase in voller Dosierung und in einer folgenden Konsolidierungsphase in niedriger Dosierung zu geben. Stellt sich keine tiefe molekulare Remission ein, so soll lebenslang mit der geringen Dosierung weiterbehandelt werden. Zeigen Patienten aber ein lang anhaltendes tiefes molekulares Ansprechen, so k&ouml;nne ein Absetzversuch gestartet werden.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 59^th Annual Meeting & Exposition der American Society of Hematology (ASH), 9.–12. Dezember 2017, Atlanta </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Hoster E et al.: Rituximab maintenance after first-line immuno- chemotherapy in mantle cell lymphoma: long-term follow-up of the randomized European MCL Elderly Trial. ASH 2017; Abstr. #153 <strong>2</strong> Rule S et al.: Median 3,5-year follow- up of ibrutinib treatment in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a pooled analysis. ASH 2017; Abstr. #151 <strong>3</strong> Treon SP et al.: Long-term follow-up of previously treated patients who received ibrutinib for symptomatic Waldenstrom&acute;s macroglobulinemia: update of pivotal clinical trial. ASH 2017; Abstr. #2766 <strong>4</strong> Connors JM et al.: Brentuximab vedotin plus doxorubicin, vinblastine, dacarbazine (A+AVD) as frontline therapy demonstrates significantly improved modified progression-free survival versus ABVD in patients with previously untreated stage III or IV Hodgkin lymphoma: the phase 3 ECHELON-1 study. ASH 2017; Abstr. #6 <strong>5</strong> Evans A et al.: Sequential brentuximab vedotin before and after adriamycin, vinblastine, and dacarbazine (Bv-AVD) for older patients with untreated classical Hodgkin lymphoma (cHL): final results from a multicenter phase II study. ASH 2017; Abstr. #733 <strong>6</strong> Nastoupil L et al.: High complete response rates with pembrolizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: results of an open-label, phase II study. ASH 2017; Abstr. #414 <strong>7</strong> Patel K et al.: Update on a phase II study of ixazomib with lenalidomide as maintenance therapy following autologous stem cell transplant in patients with MM. ASH 2017; Abstr. #437 <strong>8</strong> Thomas S et al.: Preliminary results of a phase II study of lenalidomide-elotuzumab as maintenance therapy postautologous stem cell transplant in patients with MM. ASH; Abstr. #840 <strong>9</strong> Saussele S et al.: &bdquo;Duration of deep molecular response&ldquo; has most impact on the success of cessation of tyrosine kinase inhibitor treatment in chronic myeloid leukemia: results from the EURO-SKI trial. ASH 2017; Abstr. #313 <strong>10</strong> Rea D et al.: Molecular responses after switching from a standard-dose twice-daily nilotinib regimen to a reduced-dose once-daily schedule in patients with chronic myeloid leukemia: a real life observational study (NILO-RED). ASH 2017; Abstr. #318</p> </div> </p>