Neoadjuvante Therapie mit Enfortumab Vedotin plus perioperativem Durvalumab

In der Phase-III-Studie VOLGA wurde die perioperative Gabe von Durvalumab plus neoadjuvantem Enfortumab Vedotin bei Cisplatin-ungeeigneten oder eine Chemotherapie ablehnenden Patient:innen mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom geprüft und als potenzieller neuer Therapiestandard bewertet.

Patient:innen mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (MIBC), die eine alleinige radikale Zystektomie erhalten, zeigen eine hohe Rezidivrate und haben eine schlechte Prognose. Die Einbeziehung von Checkpoint-Inhibitoren in einem perioperativen Schedule führte zu einer Verbesserung der Prognose.^1,2 Das Nectin-4-gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab konnte die perioperative Therapielandschaft erweitern.^3,4 Mit der dreiarmigen Phase-III-Studie VOLGA wurde nun die perioperative Gabe von Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab plus die neoadjuvante Gabe von Enfortumab Vedotin randomisiert geprüft.

Insgesamt wurden 695 Patient:innen eingeschlossen und randomisiert. Die Patient:innen waren median 71–72 Jahre alt, häufiger männlich (79–82%) und in drei Vierteln der Fälle Cisplatin-ungeeignet. Im D+EV-Arm erhielten die Patient:innen 3 Zyklen Durvalumab (q3w) plus Enfortumab Vedotin (q3w), gefolgt von der radikalen Zystektomie, und im adjuvanten Setting 9 Zyklen Durvalumab (q4w). Im D+T+EV-Arm erhielten die Patient:innen zusätzlich Tremelimumab (q3w), 2 Zyklen neoadjuvant sowie 1 Zyklus (q4w) adjuvant. Im Kontrollarm wurde keine neoadjuvante Therapie gegeben und auch eine adjuvante Therapie nur bei lokal verfügbaren Therapieoptionen. Als dualer primärer Endpunkt wurde das ereignisfreie Überleben (EFS) im Vergleich von D+EV versus den Kontrollarm sowie von D+T+EV versus den Kontrollarm ausgewertet.

Im Vergleich der Studienarme D+EV versus Kontrolle wurde mit der perioperativen Therapie eine Reduktion des Risikos für ein Ereignis oder Tod um 49% erreicht (HR: 0,51; 95% CI: 0,38–0,67; p<0,0001). Nach 24 Monaten lebten 64% versus 45% der Patient:innen ereignisfrei. Der Median war mit 23 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit im D+EV-Arm noch nicht erreicht und betrug 12,1 Monate im Kontrollarm. Der EFS-Vorteil wurde in den präspezifizierten Subgruppen konsistent für D+EV beobachtet. Auch das Gesamtüberleben (OS) konnte im D+EV-Arm signifikant gegenüber dem Kontrollarm verlängert werden (HR: 0,58; 95% CI: 0,40–0,83; p=0,0027). Nach 24 Monaten waren 78% versus 69% der Patient:innen am Leben. Der Median war mit 26 Monaten Nachbeobachtungszeit für das OS in beiden Studienarmen noch nicht erreicht. Es sprachen 45% versus 10% der Patient:innen auf die Studienmedikationen an. Analysen der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) zeigten eine ctDNA-Clearance bei 60% der dahingehend auswertbaren 112 Patient:innen unter der Therapiedoublette.

Für den Vergleich der Studienarme D+T+EV versus Kontrolle lag die Hazard-Ratio für das EFS bei 0,61 (95% CI: 0,47–0,80; p=0,0004) und für das OS bei 0,77 (95% CI: 0,54–1,07; p=0,1230). Thomas Powles, London (Großbritannien), der die Daten beim ESMO-Kongress präsentierte, vermutet, dass die Nebenwirkungen von Tremelimumab den Nutzen der zusätzlichen Medikation wieder aufhoben. Während im D+EV-Arm nur 11 Patient:innen die Therapie mit Enfortumab Vedotin aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, waren es im D+T+EV-Arm 23%. Auch Durvalumab wurde im D+EV-Arm von 16% der Patient:innen aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen, im D+T+EV-Arm aber von 22%. Trotz insgesamt häufigeren Auftretens von Nebenwirkungen im D+EV-Arm verglichen mit dem Kontrollarm änderte sich die Lebensqualität laut EORTC-QLQ-C30-Fragebogen mit der adjuvanten Gabe von D+EV nicht.

Fazit

In der VOLGA-Studie zeigte sich mit perioperativem Durvalumab plus 3 Zyklen neoadjuvanter Enfortumab-Vedotin-Behandlung eine signifikante Verlängerung von EFS und OS im Vergleich zum Kontrollarm. Damit ist das Regime ein potenziell neuer Therapiestandard für Patient:innen mit MIBC, die Cisplatin-ungeeignet sind oder eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ablehnen.