mRNA-basierte individualisierte Neoantigentherapie mit Intismeran Autogene

Die mRNA-basierte individualisierte Neoantigentherapie (INT) ist eine neue Behandlungsstrategie, die in der INTerpath-001-Studie beim Melanom untersucht wurde. Eine aktuelle Zwischenauswertung wurde als Late-Breaking-Abstract #1 beim ESMO 2026 von Georgina V. Long, Sydney (Australien), präsentiert.

Trotz eines großen Nutzens durch die adjuvante PD-1-Inhibition haben nahezu die Hälfte der Melanompatient:innen im Stadium III und etwa ein Drittel im Stadium IIB/IIC innerhalb von 5 Jahren einen Krankheitsrückfall oder versterben.^{1, 2} Die duale Checkpoint-Blockade konnte im adjuvanten Setting die Wirksamkeit nicht verbessern, ging aber mit erhöhter Toxizität einher.^{3, 4, 5}

Intismeran Autogene ist eine individualisierte Neoantigentherapie (INT), bei der ein Impfstoff personalisiert hergestellt wird.⁶ In einem Labor werden vom Tumorgewebe bis zu 34 tumorspezifische Neoantigene identifiziert, die genetischen Baupläne in synthetische mRNA verpackt und mittels Lipid-Nanopartikeln intramuskulär injiziert. Anhand der mRNA werden die tumorrelevanten Antigene im Körper produziert und den T-Zellen präsentiert. Diese wandern in das Tumormikromilieu und töten die Krebszellen ab. Mit der gleichzeitigen Gabe von Pembrolizumab wird verhindert, dass die Tumorzellen die Aktivität der T-Zellen über Bindung an den PD-1-Rezeptor hemmen.

In der doppelblinden Phase-III-Studie INTerpath-001 erhielten Patient:innen mit malignem Melanom im Stadium IIB/IIC, III oder IV 2:1-randomisiert 9 Dosen Intismeran Autogene (1mg, q3w) plus 9 Zyklen Pembrolizumab (400mg, q6w) oder Placebo plus Pembrolizumab. Eingeschlossen waren 1137 Patient:innen mit reseziertem kutanem Melanom, die keine vorangegangene systemische Therapie erhalten hatten und einen sehr guten oder guten Allgemeinzustand aufwiesen (ECOG PS 0 oder 1). Die Therapie mit Pembrolizumab wurde zum Zeitpunkt der Randomisierung, maximal 13 Wochen nach der Resektion, begonnen. Intismeran Autogene wurde gegeben, wenn das Produkt fertig hergestellt war, aber frühestens an Tag 22 des 1. Zyklus und spätestens an Tag 1 des 4. Zyklus. Die Studienendpunkte wurden hierarchisch getestet, d.h., der primäre Endpunkt rezidivfreies Überleben (RFS) wurde zuerst getestet. Wurde dieser erreicht, wurden das fernmetastasenfreie Überleben (DMFS) und danach das Gesamtüberleben (OS) ausgewertet.

Die maximale Anzahl an Neoantigenen konnte für 91% der eingeschlossenen Patient:innen identifiziert werden. Für mehr als 99% der Patient:innen im Verumarm konnte Intismeran Autogene erfolgreich hergestellt werden. Die mediane Zeit bis zur ersten Intismeran-Applikation betrug 64 Tage. Die Patient:innen waren median 61 Jahre alt und wiesen mehrheitlich einen sehr guten Allgemeinzustand auf (ECOG PS 0: 92%). Der Tumor war bei ca. 60% der Patient:innen in den Stadien IIB, IIC, IIIA und IIIB und bei ca. 40% in den Stadien IIIC, IIID und IV.

Das Ergebnis für die primäre RFS-Analyse zeigte mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,6 Monaten eine Reduktion des Risikos für ein Rezidiv oder Tod um 42% im Verum- versus den Placeboarm (HR: 0,58; 95% CI: 0,45–0,75; p<0,001). Nach 24 Monaten lebten 82,2% versus 70,0% der Patient:innen rezidivfrei. Die Kaplan-Meier-Kurven separierten nach 6 Monaten, also ab dem Zeitpunkt, an dem ein Effekt von Intismeran Autogene zu erwarten ist, erklärte Long. Eine Sensitivitätsanalyse zeigte keinen Unterschied der RFS-Kurven in den Monaten 0–6 ab Randomisierung (HR: 0,99; 95% CI: 0,66–1,49) und einen größeren Effekt bei Berücksichtigung der Kaplan-Meier-Kurve nach 6 Monaten (HR: 0,42; 95% CI: 0,30–0,58). Das fernmetastasenfreie Überleben war mit einer Hazard-Ratio von 0,62 (95% CI: 0,45–0,85; p=0,002) mit Intismeran Autogene plus Pembrolizumab signifikant gegenüber Placebo plus Pembrolizumab verlängert. Nach 24 Monaten lebten 88,5% versus 80,2% der Patient:innen fernmetastasenfrei.

An Nebenwirkungen traten im Intismeran-Autogene-Arm insbesondere Pyrexie, Reaktionen an der Injektionsstelle, Fatigue und Influenza-ähnliche Erkrankungserscheinungen auf, alle im Wesentlichen Grad 1–2 und transient. Die mit Pembrolizumab assoziierten Nebenwirkungen wurden durch die INT nicht potenziert.

Fazit

Die Studie INTerpath-001 setzt einen neuen Maßstab für die adjuvante Therapie des Melanoms und legt die Basis für weitere Fortschritte der personalisierten Krebsmedizin. Studien zu Intismeran Autogene beim Blasenkarzinom, Lungenkarzinom und Nierenzellkarzinom, im neoadjuvanten, adjuvanten und metastasierten Setting, laufen.