VTE: Konzept zur Risikominimierung bei hormoneller Verhütung

Venöse Thromboembolien sind schwere Erkrankungen mit hoher Mortalität und Morbidität. Hormonelle Kontrazeptiva können das Risiko für venöse Thromboembolien erhöhen. Vor der Auswahl eines geeigneten hormonellen Kontrazeptivums ist eine Stratifizierung im Hinblick auf das venöse Risiko erforderlich.

Frauen im reproduktiven Alter erleiden selten venöse Thromboembolien (VTE). Epidemiologische Studien fanden jährliche Inzidenzen von 1:5000 ausserhalb einer hormonellen Kontrazeption und einer Schwangerschaft und von 1:750 (6,6-fach) bis 1:500 (10-fach) während Schwangerschaft und 3-monatiger Postpartalphase.^1,2 Das mit der hormonellen Kontrazeption verbundene VTE-Risiko ist deutlich niedriger als während Schwangerschaft und Puerperium und hängt von der Art und Dosierung des verwendeten Estrogens und Gestagens ab. In Bezug auf das VTE-Risiko lassen sich hormonelle Kontrazeptiva (HK) wie folgt unterscheiden:^3–6

Präparate mit hohem Risiko (5,5-fach)

• Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) der 3. und 4. Generation mit Ethinylestradiol (EE) und Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat, Desogestrel, Dienogest, Drospirenon oder Gestoden; transdermaler Patch mit EE und Gestoden oder Norelgestromin; Vaginalring mit EE und Etonogestrel

Präparate mit mittlerem Risiko (2–3-fach)

• KOK der 1. und 2. Generation mit EE und Levonorgestrel oder Norethisteron; Injektion mit Medroxyprogesteron; KOK der 3. Generation mit EE und Norgestimat

Präparate mit niedrigem Risiko (1,5-fach)

• KOK mit Estetrol/Drospirenon, Estradiolvalerat/Dienogest oder Estradiol-Hemihydrat/Nomegestrol

Präparate mit keinem erhöhten Risiko

• Minipillen (Gestagen-only) mit Desogestrel, Dienogest, Drospirenon oder Levonorgestrel; Intrauterinsystem mit Levonorgestrel; Implantat mit Etonogestrel.^3,4

VTE sind schwere Erkrankungen mit hoher Morbidität und Mortalität.⁷ Bei der Verschreibung von HK muss daher auf ein vertretbar niedriges VTE-Risiko geachtet werden. Die Wahl des geeigneten Präparates erfordert eine sorgfältige Risikostratifizierung. Zur Orientierung kann dienen, dass das venöse Gesamtrisiko niedriger sein sollte als das Risiko durch Schwangerschaft und Puerperium. Solange keine zusätzlichen Risikofaktoren hinzukommen, trifft dies selbst für die Präparate mit hohem Risiko zu.

Bei jeder Indikationsstellung muss individuell beurteilt werden, ob zusätzliche klinische Risikofaktoren und ggf. Thrombophilien zu beachten sind. Aus den ermittelten Risiken kann kumulativ ein Score gebildet werden, als Entscheidungshilfe bei der Wahl der geeigneten HK (Abb. 1).

Risikofaktoren für VTE, die bei der Verschreibung von HK relevant sind

Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über Risikofaktoren, die bei der Verschreibung hormoneller Kontrazeptiva relevant sind. Das VTE-Risiko steigt ab dem 25. Lebensjahr sowie ab einem BMI von 25kg/m² kontinuierlich an.^8,9 Die familiäre Belastung mit VTE ist ein unabhängiger Risikofaktor.^10–12 Rauchen hingegen ist mit einem milden, nahezu vernachlässigbaren Risiko für VTE verbunden (etwa 1,2-fach).¹³

Das hohe Rezidivrisiko bei Frauen mit früheren VTE erlaubt nur dann HK mit erhöhtem Risiko, wenn eine Rezidivprophylaxe mit Vitamin-K-Antagonisten oder mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) unter normaler Dosierung oder mit niedermolekularen Heparinen (NMH) in therapeutischer oder halbtherapeutischer Dosierung erfolgt.¹⁴ Es ist derzeit unklar, ob unter einer Rezidivprophylaxe mit niedrigen DOAK-Dosen wie 10mg Rivaroxaban oder 2x2,5mg Apixaban HK mit erhöhtem VTE-Risiko sicher verordnet werden können.¹⁵

Wenn Frauen nach früheren VTE die Rezidivprophylaxe absetzen sollen, müssen sie HK mit erhöhtem VTE-Risiko spätestens sechs Wochen vor Absetzen der Antikoagulation stoppen und durch ein HK ohne VTE-Risiko ersetzen. Eine Reihe von chronischen Erkrankungen ist von einem milden bis starken VTE-Risiko begleitet. Unter den malignen Erkrankungen gehen Pankreas-, Leber-, Lungen-, Ovarial- und Hirntumoren sowie multiples Myelom mit hohem VTE-Risiko einher.

In einer US-Studie nahmen 41,9% aller Frauen zwischen 33 und 51 Jahren mindestens einmal wöchentlich und 6,2% mindestens sechsmal pro Woche nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) ein.¹⁶

NSAR erhöhen das Risiko für VTE bis zu siebenfach bei gegenwärtiger Einnahme und um Faktor 2 bei chronischem, auch intermittierendem Gebrauch.^17,18

Frauen mit Risikofaktoren für VTE sollten informiert werden, dass Flüge ab sechs Stunden und Reisen mit anderen Verkehrsmitteln ab zehn Stunden, Hospitalisierungen und alle Situationen mit vorübergehender Immobilität oder Teilimmobilität, vor allem schwere Infekte, Paresen und Verletzungen der unteren Extremitäten, das Risiko passager erhöhen. Bei entsprechendem Risiko-Score ist eine passagere medikamentöse Thromboembolieprophylaxe indiziert. Das gilt auch für das hohe VTE-Risiko bei grösseren Operationen und Traumata.

Thrombophilien – warum, wen, wann, was, wie untersuchen?

Warum?

Thrombophilien – angeborene oder erworbene Übergerinnbarkeitszustände mit erhöhtem Risiko für VTE und mitunter auch arterielle Thromboembolien – werden untersucht, weil die Resultate die Art der HK oder der Thromboembolieprophylaxe beeinflussen können (Tab. 2).¹⁹

Wen?

Da die Abklärung der Thrombophilie aufwendig ist, können nicht alle Frauen vor der Entscheidung über eine HK untersucht werden. Die Abklärung ist indiziert bei familiärer Belastung mit VTE oder mit Thrombophilien oder nach früheren VTE.

Was und wie?

Die Laboranalytik zur Thrombophilieabklärung ist hochkomplex und sollte ausschliesslich unter der Verantwortung eines erfahrenen Hämostaseologen stattfinden. Häufige Fehler:

• Unterlassung von Analysen, z.B. Faktor VIII, Phospholipid-Antikörper (Lupusantikoagulans, Anti-Cardiolipin, Anti-ß2-Glykoprotein I). Persistierend hohe Faktor-VIII-Spiegel sind ein mittelstarker Risikofaktor für VTE, durchschnittlich 6-fach.²⁰

• Persistierende Phospholipid-Antikörper kommen bei bis zu 4% aller anscheinend Gesunden vor²¹ und sind auch ohne Vorliegen eines Antiphospholipidsyndroms mit früheren VTE oder ATE ein Risikofaktor für VTE und ATE.^22,23

• Verwendung falscher Referenzbereiche, z.B. Anti-Cardiolipin-IgG und -IgM, Anti-ß2-Glykoprotein-I-IgG und -IgM. Die Referenzbereiche nach Hersteller waren deutlich höher als die multizentrisch ermittelten Referenzbereiche. Dadurch falsch normale Resultate.²⁴

• Verwendung von Reagenzien mit unzureichender Sensitivität, z.B. Antithrombin-Aktivität. Die meisten Reagenzien erfassen einen erheblichen Teil der angeborenen Antithrombin-Mängel nicht.²⁵

Die AB0-Blutgruppe moduliert das VTE-Risiko und sollte in die Thrombophilieabklärung und Risikostratifizierung einbezogen werden.^26–28 Das VTE-Risiko ist bei Personen mit den Blutgruppen A, B oder AB etwa doppelt so hoch wie bei Blutgruppe 0.^29,30 Die Präanalytik hat erheblichen Einfluss auf die Qualität der Thrombophilieabklärung. So kann z.B. das Lupusantikoagulans nur dann zuverlässig bestimmt werden, wenn die Probe innerhalb von zwei Stunden nach Blutentnahme doppelt zentrifugiert und das Plasma bis zur Analytik tiefgefroren transportiert und aufbewahrt wird.

Fazit

Vor Verschreibung eines HK ist eine Risiko-Nutzen-Abwägung unverzichtbar. Die Integration von persönlicher Anamnese, Familienanamnese, Klinik und bei gegebener Fragestellung Thrombophilie und pharmazeutischer Formulierung des HK erlauben eine Minimierung des VTE-Risikos bei gewährleistetem angestrebtem Nutzen.

Literatur: