Therapie der Mischharninkontinenz mit Botox® und Bulkamid®

Harninkontinenz ist sehr lästig und noch immer ein grosses Tabuthema mit einem hohen Leidensdruck. Die Mischharninkontinenz – eine Mischform von Drang- und Belastungsinkontinenz – ist besonders schwierig zu behandeln. In diesem Artikel wird eine neue operative Kombinationstherapie vorgestellt, die die Lebensqualität verbessert und auch für betagte Frauen eine Heilung ermöglicht.

Therapie der Harninkontinenz heute

Harninkontinenz kann uns alle treffen. Ein Hauptrisikofaktor ist das Alter – mehr als ein Drittel der über 80-Jährigen leidet darunter.¹ Die Mischharninkontinenz ist schwierig zu behandeln und die häufigste Inkontinenzform bei Frauen ab 60 Jahren, während bei jüngeren Frauen die Belastungsinkontinenz überwiegt.²

Die Therapie der Mischharninkontinenz erfolgt nach einem Stufenkonzept. Zuerst werden konservative Behandlungen, wie Blasen- oder Beckenbodentraining/Physiotherapie, Pessare oder lokale Hormone, angeboten. Wenn der Erfolg ausbleibt, wird zuerst eine medikamentöse, später eine operative Monotherapie versucht. Bei einer dominanten Drangkomponente werden Anticholinergika³ oder Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten eingesetzt, später kann auch Botulinumtoxin in Betracht gezogen werden. Bei einer dominanten Belastungskomponente werden «bulking agents» injiziert oder es wird eine suburethrale Schlinge eingelegt.^4,5 Vermutlich aus Angst vor sich potenzierenden Nebenwirkungen, wie Blasenobstruktion, schlaffe Blase, hohe Restharnwerte oder häufige Harnwegsinfekte, wurde bisher keine operative Kombinationstherapie angewandt.

Eine neue Kombinationstherapie mit Botox® und Bulkamid®

Um zum ersten Mal Wirkung und Nebenwirkung einer operativen Kombinationstherapie bei Mischharninkontinenz zu prüfen, wurde im Blasen- und Beckenbodenzentrum der Frauenklinik des Kantonsspitals Frauenfeld zwischen 2016 und 2021 eine prospektive, monozentrische, «investigator-initiated» Observationsstudie durchgeführt.⁶ In einem einzigen chirurgischen Eingriff wurden Botox® (Botulinumtoxin, OnabotulinumtoxinA, Aller—gan AG) gegen die Drang- und Bulkamid® (Polyacrylamidhydrogel, Axonics Inc.) gegen die Belastungsinkontinenz eingesetzt («B&B-Studie»).

Botox®, ein Neurotoxinprotein, hemmt die Erregungsübertragung von Nervenzellen auf die Muskulatur und führt zur Muskelschwäche. Botox®-Injektionen in die Blasenwandmuskulatur hemmen so die unwillkürliche Detrusorkontraktion. Botox® wird bei Patientinnen, die unzureichend/nicht auf ein anticholinerges Medikament ansprechen oder dieses nicht vertragen, zur Behandlung der überaktiven Blase (OAB) und der Dranginkontinenz eingesetzt.⁷ Gemäss Empfehlungen werden unter zystoskopischer Sicht 100 Einheiten in etwa 20 Einzeldosen über die ganze Blase verteilt.^8,9

Bulkamid®, ein homogenes Gel aus 2,5% vernetztem Polyacrylamid und 97,5% Wasser, wird zur Behandlung der Belastungsinkontinenz in die Urethrawand gespritzt. Wichtig für den Erfolg dieser Behandlung ist, dass neu vier Bulkamid®-Depots kreisförmig auf gleicher Ebene im proximalen Drittel der Urethra positioniert werden. Die Koaptation soll unter urethroskopischer Sicht kontrolliert werden (Abb.1).¹⁰ Mit der Zeit wird das Hydrogel ins Gewebe integriert.¹¹ Die Heilungs-/Verbesserungsrate 7 Jahre nach dem Eingriff beträgt über 65%.¹² Die Depots bleiben über Jahre im Ultraschall sichtbar.¹³

In der B&B-Studie wurden 55 Patientinnen mit belastungsdominanter Mischharninkontinenz mit Botox® (median 50 Einheiten) und Bulkamid® (median 2,0 ml) in einem einzigen chirurgischen Eingriff behandelt. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug in der Studie meist zwei Nächte. Bei der Entlassung mussten die Patientinnen spontan Wasser lassen können. Der Erfolg und allfällige Nebenwirkungen der Behandlung wurden 2 Wochen, 4 und 12 Monate nach der Operation untersucht. Einschlusskriterien waren – neben der belastungsdominanten Mischharninkontinenz – ein positiver Hustentest, 8 oder mehr Miktionen pro Tag, kein Restharn (≤100ml) und keine akute Harnwegsinfektion.

Erfolgreiche Therapie auch bei älteren, multimorbiden, voroperierten Patientinnen

Das mediane Alter der Patientinnen betrug 75 Jahre, der mediane Body-Mass-Index 28,5 kg/m². 22% hatten eine, 64% hatten zwei oder mehrere schwere Komorbiditäten. 56% hatten eine vorausgegangene Inkontinenzoperation, davon 77% eine suburethrale Schlinge, 44% hatten bereits eine Prolapsoperation und 60% eine Hysterektomie. Alle 55 Patienten beendeten die 4-Monats-Visite und 52 Patientinnen auch die 12-Monats-Visite.

Vier Monate nach der Operation hatten 73% der Patientinnen einen negativen Hustentest und 53% hatten keine Dranginkontinenzepisode mehr. Bei 42% der Patientinnen traf beides zu, d.h., ihre Mischharninkontinenz war objektiv geheilt. Nach 12 Monaten waren die Zahlen praktisch unverändert (Abb.2A,C).

Die subjektive Beurteilung zeigte ähnlich gute Heilungsraten. Die Patientinnen mussten auf einer Skala von 0–10 (VAS, «visual analogue scale») ihren Leidensdruck bezüglich Belastungs- und Dranginkontinenz beurteilen (SUI-VAS und UUI-VAS). Vier Monate nach der Operation waren 71% der Patientinnen bezüglich Belastungsinkontinenz, respektive 52% bezüglich Dranginkontinenz geheilt. Bei 50% der Patientinnen traf beides zu, d.h., ihre Mischharninkontinenz war subjektiv geheilt. Nach 12 Monaten war die Heilung der Belastungskomponente mit 78% unverändert hoch, die Drangkomponente wurde von 42% und die Mischharninkontinenz von 40% als geheilt beurteilt (Abb.2B,D).

Der subjektive Therapieerfolg wurde auch mit dem standardisierten ICIQ-UI-SF-Fragebogen beurteilt, mit Fragen zur Inkontinenzhäufigkeit, Inkontinenzmenge und Lebensqualität.¹⁴ Ein Wert ≤5 wurde als «geheilt» definiert, bei einem maximalen Wert von 21 (höchster Schweregrad).¹⁵ Nach 4 Monaten waren 60%, nach 12 Monaten 47% subjektiv geheilt (Abb.2B,D).

Die B&B-Therapie ist gleich gut oder besser als die Monotherapie

Der ICIQ-UI-SF-Wert (Median) reduzierte sich von 15,4 bei Baseline auf 4,8 nach 4 Monaten und auf 5,5 nach 12 Monaten. Im Vergleich zu anderen Bulkamid®-Studien waren diese Werte ähnlich gut oder sogar besser. In einer Studie sanken die Werte beim 3-Monats-Follow-up von 16,05 auf 10,58¹⁶ und in anderen Studien beim 12-Monats-Follow-up von 15 auf 7⁴ oder von 15 auf 5¹⁷. Keine unserer Patientinnen benötigte innerhalb der 12-monatigen Nachbeobachtungszeit eine erneute Bulkamid®-Injektion. Dies war ein wesentlicher Unterschied zu anderen Studien, wo 8–77% eine Reinjektion brauchten.^4,10,17,18 Wir vermuten, dass in der B&B-Studie die neue Bulkamid®-Injektionstechnik mit 4 Depots (2 ml Totalvolumen) auf gleicher Ebene im proximalen Urethradrittel wesentlich zum lang anhaltenden Erfolg beigetragen hat (Stabilisation des Blasenhalses).

Auch die Botox®-Wirkung war bei der B&B-Studie im Vergleich zu anderen Studien ähnlich gut oder besser. Die Heilungsraten («keine Dranginkontinenzepisode pro Tag») betrugen 3–4 Monate postoperativ 22,9%,¹⁹ 55%,⁸ 37%⁹ und 19%²⁰ und in der B&B-Studie 53%. Interessant ist, dass bei der B&B-Studie im Median 50 Einheiten (Bereich 50–200 Einheiten), bei den anderen Studien 100 Einheiten Botox® verwendet wurden. Werden nur Daten mit 50 Einheiten verglichen, betrug die Heilungsrate in der B&B-Studie 64% und lag damit um einiges höher als bei anderen Monotherapien mit 50 Einheiten (15,8%⁸ oder 29,8%⁹).

In der B&B-Studie benötigten nur 2 Patientinnen (4%) eine zweite Botox®-Injektion vor der 12-Monats-Visite. Das war viel weniger als die 71,5%, die eine Wiederholungsinjektion von Botox® innerhalb des ersten postoperativen Jahres wünschten.⁷ Der Botox®-Effekt nach B&B war somit auch viel länger anhaltend als die publizierten Wirkungsdauern von 4–10²¹ oder 7,6 Monaten⁷. Die Kombinationstherapie mit Bulkamid® könnte für den lang anhaltenden Erfolg verantwortlich sein. Wir vermuten, dass die Bulkamid®-Depots das Öffnen der Harnröhre mit Trichterbildung verhindern und so den Harneintritt in die proximale Harnröhre blockieren. Triggerpunkte am Blasenhals werden nicht stimuliert und das Gefühl von «Drang» wird nicht ausgelöst.²²

Geringe und nur transiente Komplikationen nach B&B

In den ersten Tagen hatten 22% der Patientinnen aufgrund der Bulkamid®-Wirkung vorübergehend einen Harnverhalt und mussten katheterisiert werden. Dieser Nebeneffekt heilte innerhalb weniger Tage spontan ab. Andere Studien verzeichneten Harnverhaltraten von 1,1–13%.^4,18,23–25 Initial hohe, transiente Restharnwerte sind per se nichts Schlechtes. Interessant ist, dass auch andere Kliniker einen Zusammenhang zwischen postoperativem Harnverhalt und klinischem Erfolg festgestellt haben.^25,26

Botox® erreicht etwa 2 Wochen nach der Injektion das Wirkungsmaximum.²¹ Das äussert sich in der Abnahme der Dranginkontinenz, aber auch in der Zunahme des Restharnvolumens. In der B&B-Studie betrug diese Zunahme nach 2 Wochen durchschnittlich 71ml, nach 4 Monaten 20ml. Das heisst, hohe Restharnmengen durch Botox® waren ebenfalls vorübergehend. Andere Studien berichteten über ähnliche Verläufe, mit einer maximalen Zunahme nach 2 Wochen und wieder niedrigeren Restharnwerten nach 12 Wochen.^9,19,20

13% der B&B-Patientinnen hatten im ersten postoperativen Monat einen symptomatischen Harnwegsinfekt. Diese Werte lagen leicht höher als nach alleiniger Bulkamid®-Therapie (3,5–8,4%)^4,10,18,24 und ähnlich hoch wie nach alleiniger Botox®-Therapie (5–39%)^{8,9,19,20,27,28}. Alle Harnwegsinfektionen waren unkompliziert und ohne Beteiligung der oberen Harnwege.

Vorteile der B&B-Kombinationstherapie bei Mischharninkontinenz

Die neue B&B-Kombinationstherapie ist erfolgreich, sicher und anhaltend. Sie bringt grosse Vorteile für das untersuchte Patientinnenkollektiv. Insbesondere betagte, multimorbide Patientinnen nach erfolgloser Inkontinenzoperation (Salvage-Population) oder Patientinnen mit anderen urogynäkologischen Voroperationen profitieren von einem einzigen kurzen Eingriff. Weder eine Vollnarkose noch das Absetzen einer Antikoagulation sind nötig. Ganz wichtig ist, besonders bei dieser Population, dass die Behandlung stationär erfolgt und bei einem postoperativen Harnverhalt sofort katheterisiert werden kann.

Die Inhalte dieses Artikels waren Thema eines Vortrags beim 19. Frauenfelder Symposium Urogynäkologie am 29. Oktober 2021, Warth

Literatur: