Die Rolle des KELIM-Scores beim Ovarialkarzinom

Die Wahl der optimalen Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom wird zunehmend individueller. Neben etablierten Biomarkern wie BRCA1/2- und HR-Status rückt dabei die Chemosensitivität stärker in den Fokus. Der KELIM-Score ermöglicht anhand der CA-125-Dynamik während der ersten Chemotherapiezyklen eine Einschätzung des Therapieansprechens.

Einleitung

Das Ovarialkarzinom ist trotz erheblicher therapeutischer Fortschritte in der letzten Dekade weiterhin eines der prognostisch ungünstigsten gynäkologischen Malignome. Die Mehrzahl der Erkrankungen wird in einem fortgeschrittenen Stadium (International-Federation-of-Gynecology-and-Obstetrics[FIGO]-Stadium III oder IV) diagnostiziert.^1,2 Die Standardbehandlung ist eine Kombination aus maximaler zytoreduktiver Operation („upfront“ oder im Intervall), platinbasierter Kombinationschemotherapie und einer Erhaltungstherapie (3-Säulen-Therapiemodell; Abb. 1).^3,4 Als Erhaltungstherapie sind drei Optionen zugelassen:

1. PARP-Inhibitor-Monotherapie (Olaparib, Niraparib, Rucaparib)

2. PARP-Inhibitor in Kombination mit einem Angiogenesehemmer (Olaparib plus Bevacizumab)

3. Bevacizumab-Monotherapie

Durch die Einführung der Erhaltungstherapie in den Erstlinien-Therapiealgorithmus konnte das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom signifikant verlängert werden.^3,5

Die Wahl der optimalen Erstlinien-Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist komplex. In die Entscheidungsfindung sollten mehrere Patientinnenfaktoren und -charakteristika (Histopathologie, Biomarker [BRCA1/2, HR-Status], operatives Outcome, Komorbiditäten, Komedikation, Patientinnenpräferenz u. a.) miteinbezogen werden. Das Ziel ist eine individuelle Therapiededuktion (Abb. 2).

Zentraler Weichensteller in der Therapieentscheidungsfindung ist der Biomarkerstatus, dessen Testung optimalerweise zum Zeitpunkt der Diagnosestellung erfolgen sollte. Basierend auf dem Wirkmechanismus von PARP-Inhibitoren sollte bei Vorliegen einer pathogenen BRCA1/2-Mutation und/oder defizienter homologer Rekombination (HRD) ein PARP-Inhibitor in der Erstlinienerhaltungstherapie eingesetzt werden.⁶ Unklar in diesem Kontext ist, welche Patientin von der zusätzlichen Therapie mit Bevacizumab profitiert, insbesondere da die aktuelle Studienevidenz über den zusätzlichen Nutzen von Bevacizumab zum PARP-Inhibitor keine Aussage erlaubt.⁷ Hierzu wird die ausstehende Studie AGO-OVAR 28/ENGOT-ov57 Evidenz liefern.⁸ Zudem gibt es auch im Kollektiv ohne pathogene BRCA1/2-Mutation oder bei profizienter homologer Rekombination (HRP) Patientinnen, die von einer PARP-Inhibitor-Monotherapie profitieren.⁹ Insbesondere im HRP-Kollektiv gilt es zu berücksichtigen, dass die Wahl der Erstlinienerhaltungstherapie Konsequenzen für die weitere Therapiesequenz hat. In der Zweitlinie ist die PARP-Inhibitor-Zulassung an ein Ansprechen auf eine platinhaltige Therapie gekoppelt. Konsekutiv können Patientinnen mit platinrefraktärer oder platinresistenter Erkrankung in der Zweitlinie keinen PARP-Inhibitor erhalten. Zudem gibt es einen Anteil an Patientinnen mit platinsensiblen Rezidiven, welche nicht auf eine Platinreinduktion ansprechen. Diese drei Szenarien treffen auf 50% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zu.^10,11

Ein zunehmend in den Fokus rückender ergänzender Marker ist die Chemosensitivität. Chemosensitivität beschreibt die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber einer systemischen antineoplastischen Therapie und spiegelt das Ausmaß des therapeutischen Ansprechens auf zytotoxische Substanzen wider.¹²

Bestimmung der Chemosensitivität

Die Chemosensitivität beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom kann anhand verschiedener radiologischer, pathologischer und serologischer Parameter beurteilt werden. Zu den etablierten Verfahren zählen:

1. die radiologischen Responsekriterien nach RECIST¹³

2. der Chemotherapy Response Score (CRS)^14,15

3. der KELIM-Score¹²

Die RECIST-Kriterien („response evaluation criteria in solid tumors“) basieren auf der radiologischen Messung von Tumorläsionen im Verlauf der Therapie. Basierend auf definierten Veränderungen der Tumorgröße erfolgt die Einteilung in komplettes oder partielles Ansprechen, stabile Erkrankung oder Progress. RECIST stellt ein standardisiertes und international etabliertes Verfahren dar, bildet jedoch primär morphologische Veränderungen ab und erlaubt nur begrenzte Aussagen über frühe biologische Therapieeffekte.

Der histopathologische Chemotherapy Response Score (CRS) kann nach erfolgter neoadjuvanter Chemotherapie und durchgeführter Intervalloperation bestimmt werden. Dabei erfolgt die mikroskopische Beurteilung des Therapieansprechens nach einem dreistufigen Score. Ein hoher CRS bedeutet eine hohe Chemotherapie-Responsivität, während ein niedriger CRS eine niedrige Chemotherapie-Responsivität anzeigt. Der Nachteil in der Bestimmung des CRS besteht allerdings darin, dass dieser Score nur im neoadjuvanten Therapiesetting eingesetzt werden kann.¹⁵

Einen anderen Ansatz verfolgt der KELIM-Score („CA-125 ELIMination rate constant K“). Dieser basiert auf der Dynamik des CA-125-Abfalls während der ersten 100 Tage der Chemotherapie. Die Bestimmung ist sowohl im adjuvanten als auch im neoadjuvanten Therapiesetting möglich. Der KELIM-Score beschreibt letztendlich die Kinetik der CA-125-Clearance, vergleichbar mit der Pharmakokinetik eines Medikaments. Je höher die CA-125-Clearance, je schneller der CA-125-Abfall, desto höher sind die Effektivität der Chemotherapie und damit die Chemosensitivität. Der KELIM-Score ist eine kontinuierliche Variable von 0,25 bis 2,5. Ein Wert <1 bedeutet eine geringe Chemosensitivität, ein Wert >1 bedeutet eine hohe Chemosensitivität (Abb. 3).¹²

Bestimmung des KELIM-Scores

Zur Bestimmung des KELIM-Scores sind mindestens drei CA-125-Werte innerhalb der ersten 100 Tage der Chemotherapie notwendig. Die erste Bestimmung sollte am ersten Tag des ersten Chemotherapie-Zyklus (C1D1) erfolgen. Die weiteren Bestimmungen erfolgen optimalerweise ebenfalls zum Zeitpunkt der weiteren Chemotherapie-Zyklen (C2D1, C3D1 etc.). Zudem sollte die Marker-Bestimmung im gleichen Labor erfolgen und der gleiche diagnostische Assay verwendet werden. Die Werte werden in einen Online-Rechner eingegeben ( https://www.biomarker-kinetics.org/CA-125 ), welcher den KELIM-Score berechnet. Hier gilt es zu beachten, dass im Vorfeld ausgewählt wird, ob es sich um ein adjuvantes oder ein neoadjuvantes Therapiesetting handelt.

KELIM-Score als prognostischer Marker

In einer Metaanalyse der Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG), in der Daten von >5000 Patientinnen mit Ovarialkarzinom analysiert wurden, konnte ein reproduzierbarer prognostischer Wert für das progressionsfreie Überleben und für das Gesamtüberleben mit einer Hazard-Ratio von 0,5 für einen KELIM-Score >1 gezeigt werden.¹⁶ Die prognostische Aussagekraft konnte in weiteren Analysen bestätigt werden. Eine kürzlich publizierte Analyse konnte zeigen, dass auch bei Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation beziehungsweise bei HRD der KELIM-Score prognostisch ist.¹⁷

KELIM-Score als prädiktiver Marker

Post-hoc-Analysen der beiden Bevacizumab-Zulassungsstudien ICON-7 und GOG-018 konnten zeigen, dass insbesondere Patientinnen mit einem KELIM-Score <1 in Bezug auf das Gesamtüberleben von einer Bevacizumab-Therapie profitieren (ICON-7: HR: 0,78; GOG-018: 0,79), während bei einem KELIM-Score von >1 kein relevanter Gesamtüberlebensvorteil durch die Gabe von Bevacizumab vorliegt (ICON-7: HR: 1,05; GOG-018: 1,11).^18–20 Analysen der VELIA-Studie zeigen erste Hinweise auf einen prädiktiven Wert des KELIM-Scores in Bezug auf eine PARP-Inhibitor-Therapie. Wird das Kollektiv, welches den PARP-Inhibitor Veliparib erhalten hat, nach dem KELIM-Score stratifiziert, so gibt es insbesondere einen Benefit in dem Kollektiv mit einem KELIM-Score >1.²¹ Kürzlich präsentierte Real-World-Daten aus Kanada konnten einen signifikant höheren Benefit in Bezug auf das progressionsfreie und das Gesamtüberleben durch den PARP-Inhibitor Niraparib bei einem günstigen KELIM-Score >1 zeigen (PFS: 12,7 vs. 5,7 Monate; HR: 0,61; OS: NR vs. 25,2 Monate; HR: 0,45).²²

KELIM-Score als Entscheidungsfaktor in der Erstlinien-Erhaltungstherapie

In der im Jänner 2026 aktualisierten S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren wird der KELIM-Score als funktionaler Marker zur Beurteilung der Chemosensitivität des Tumors aufgeführt.⁴ Ebenso wird der KELIM-Score in der im Rahmen des ESGO-Kongresses 2026 vorgestellten europäischen Ovarialkarzinom-Leitlinie als Parameter in der Entscheidungsfindung der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom genannt.

Empfehlungen für die klinische Praxis

Basierend auf den genannten Daten können folgende Empfehlungen für die Erstlinien-Erhaltungstherapie ausgesprochen werden (Abb. 4):

1. Pathogene BRCA1/2-Mutation

   • KELIM >1: PARPi-Monotherapie (Olaparib vs. Niraparib vs. Rucaparib), Verzicht auf Bevacizumab

   • KELIM <1: Olaparib plus Bevaciumab

2. HRD

   • KELIM >1: PARPi-Monotherapie (Niraparib vs. Rucaparib), Verzicht auf Bevacizumab

   • KELIM <1: Olaparib plus Bevacizumab

3. HRP

   • KELIM >1: PARPi-Monotherapie (Niraparib vs. Rucaparib)

   • KELIM <1: Bevacizumab-Monotherapie

Zusammenfassung

Die Chemosensitivität gehört zu den zentralen prognostischen Determinanten beim Ovarialkarzinom. Der KELIM-Score ist ein einfach in die klinische Routine zu implementierendes Instrument zur Bestimmung der Chemosensitivität mit additiver Aussage zum BRCA/HR-Status. Der KELIM-Score ist prognostisch für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben und ist prädiktiv in Bezug auf das Ansprechen auf eine PARP-Inhibitor- und Bevacizumab-Therapie. Entsprechend ist der KELIM-Score ein wichtiger Faktor, welcher in die Entscheidungsfindung bezüglich der Erstlinien-Erhaltungstherapie miteinbezogen werden sollte, um eine präzise und individualisierte Therapieentscheidung zu treffen. Die derzeit verfügbare Evidenz zum KELIM-Score beruht auf retrospektiven Analysen und Real-Word-Studien-Daten. Daher sollte die Interpretation des KELIM-Scores stets in Zusammenschau mit weiteren klinischen und molekularen Parametern erfolgen.

Literatur: