Progestogen-only Kontrazeption mit Drospirenon

Seit kurzer Zeit gibt es mit einer reinen Drospirenon-Pille eine neue Entwicklung auf dem Gebiet der oralen Kontrazeption, die aufgrund der Partialwirkungen dieses Spironolakton-Abkömmlings vielversprechend erscheint.

Die kombinierte orale Kontrazeption mit einem Östrogen und einem Progestogen ist eine wirksame und seit den 1960er-Jahren sehr weit verbreitete Methode, um Schwangerschaften effektiv zu verhindern. Die Wirksamkeit einer alleinigen Progestogen-Kontrazeption („progestogen-only pill“, POP) ist ebenfalls schon lange bekannt,¹ tatsächlich sind aber in vielen Ländern nur Norethisteron und Desogestrel als POPs erhältlich. Der große Vorteil von POPs ist das in vielen Studien nachgewiesene, fehlende Risiko bezüglich venöser thrombembolischer Ereignisse (VTE) im Vergleich zu kombinierten Pillen. Ein Nachteil der alleinigen Progestogen-Verabreichung liegt in der üblicherweise eher schlechten Zykluskontrolle mit Blutungs- und Spotting-Episoden und im sehr akkurat einzuhaltenden Einnahmezeitpunkt, da es ansonsten zu Effizienzverlusten kommt.

Die ersten reinen oralen Progestogene, die zur Kontrazeption ebenfalls bereits in den 1960er-Jahren verwendet wurden, waren Levonorgestrel (LNG) in niedriger Dosierung (0,03mg pro Tag) und Norethisteron in der derselben Dosierung. Hierbei handelt es sich um Nortestosteron-Derivate mit – in der verwendeten Dosierung – einer nur teilweisen Ovulationshemmung und einer geringeren Effizienz im Vergleich zu kombinierten hormonellen Kontrazeptiva.

Der nächste Schritt war die Einführung von Desogestrel. Diese Östrogen-freie Pille mit 0,075mg Tagesdosis wird ebenfalls kontinuierlich ohne Pause eingenommen. Diese Pille inhibiert die Ovulation deutlich häufiger.² Grundsätzlich sind bei alleiniger Progestogen-Kontrazeption keine größeren Gesundheitsrisiken bekannt und der Pearl-Index ähnelt dem der kombinierten oralen Kontrazeptiva. Unregelmäßige Blutungen, Gewichtsveränderungen und Akne sind dabei die am häufigsten genannten Nebenwirkungen, die auch zum Abbruch der Einnahme führen können.

Eigenschaften der Drospirenon-only-Pille

Das neue Östrogen-freie Verhütungsmittel wurde unlängst sowohl von der US-Behörde FDA wie auch von 15 europäischen Behörden genehmigt. Es besteht aus Drospirenon in einer Dosierung von 4mg über 24 Tage, gefolgt von 4 Placebo-Tabletten. Das Progestogen Drospirenon hat bekanntermaßen antigonadotrope, antimineralokortikoide und antiandrogene Eigenschaften. Dies führt neben der Ovulationsunterdrückung durch eine Supprimierung der LH- und FSH-Freisetzung zu einer verstärkten Na⁺- und Wasser-Exkretion aufgrund der Blockierung des Aldosteron-Rezeptors im Rahmen der antimineralokortikoiden Wirkung. Dies erklärt den beobachteten leicht antihypertensiven Effekt bei Frauen mit einem mäßig erhöhten Blutdruck. Die antiandrogene Wirkung wird durch eine partielle Androgen-Rezeptor-Blockierung in der Haut sowie eine Verringerung der ovariellen Androgen- Produktion erreicht (Abb. 1).

Abb. 1: Antigonadotrope, antimineralokortikoide und antiandrogene Wirkung von Drospirenon

Wirksamkeit der neuen Drospirenon-only-Pille

Europäische und amerikanische multizentrische klinische Studien haben bei mehr als 2500 Patientinnen und mehr als 25000 Zyklen nicht nur eine sehr gute Wirksamkeit bewiesen, sondern auch äußerst geringe kardiovaskuläre Nebenwirkungen insbesondere bei Patientinnen mit vorbestehenden Risikofaktoren. Zusätzlich liegt ein Blutungsprofil mit einer 96,5%-Akzeptanz vor, keine Beeinflussung des Körpergewichtes, eine milde Blutdruck-senkende Wirkung bei leicht hypertensiven Frauen, unauffällige EKG-Muster und eine ausreichende endogene Östradiol-Produktion der Ovarien, die mit mehr als 50pg/ml im Median der frühen Follikelphase entspricht. Somit ist auch nicht mit Problemen wie einer Reduzierung der Knochendichte zu rechnen.

Die neue POP mit 4mg Drospirenon (DRSP) wurde nun in zwei prospektiven, multizentrischen Phase-III-Studien an gesunden Frauen im Alter von 18 bis 45 Jahren in einem Regime von 24 Tagen und 4 Tagen Placebo bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit getestet.³ Insgesamt wurden in beiden Studien 1571 Frauen (14329 Expositionszyklen) analysiert: 713 Frauen in der 13 Zyklen dauernden Studie 1 mit 7638 Expositionszyklen und 858 Frauen in der 9 Zyklen währenden Studie 2 mit 6691 Expositionszyklen. Der primäre Endpunkt war der allgemeine Pearl-Index (PI) und als wichtigster sekundärer Endpunkt das Versagen einschließlich aller Schwangerschaften während „perfekter Einnahmezyklen“. Der zweite sekundäre Endpunkt war die Anzahl an Frauen mit ungeplanten Blutungs-/Spotting-Phasen in jedem Zyklus von Zyklus 2 bis 9 und kumulativ in den Zyklen 2 bis 4,5 bis 7 und 7 bis 9 in der Studie 2.

Die Berechnungen der Studien 1 und 2 mit 1571 Patienten ergaben einen Gesamt-PI von 0,73 [95% CI: 0,3133; 1,4301]. Es trat kein einziger Fall einer VTE auf und zusätzliche Informationen wie Laborparameter, BMI, Körpergewicht, Herzfrequenz und Blutdruck zeigten keine statistisch signifikanten Veränderungen durch die Behandlung.

Das Auftreten von Entzugsblutungen (definiert als Blutung während des 4-tägigen hormonfreien Intervalls von DRSP, Abb. 2) wurde am häufigsten während des ersten Zyklus beobachtet. Mit der Zeit nahm die Häufigkeit ab. Nach einer 9-monatigen Anwendung beobachtete man Entzugsblutungen nur noch bei weniger als 20% der Probandinnen. Die durchschnittliche Anzahl an Tagen mit Blutungen oder Schmierblutungen betrug in der DRSP-Gruppe im Vergleich zur Desogestrel-Gruppe während der Zyklen 2 bis 4 insgesamt 13,1±13,0 bzw. 16,9±16,9 Tage (p=0,0149). Die durchschnittliche Anzahl an Tagen mit Blutungen oder Schmierblutungen während der Zyklen 7 bis 9 betrug 9,7±10,4 bzw. 10,8±13,3 Tage.

Abb. 2: Blutungsmuster mit Drospirenon im Vergleich zu Desogestrel

In derselben Studie wurde bei Probandinnen ein Ausbleiben der Blutung oder von Schmierblutungen während der Zyklen 2 bis 4 bei 20,1% in der DRSP-Gruppe und bei 13,5% in der Desogestrel-Gruppe beobachtet. Die Anzahl der Probandinnen ohne Blutungen erhöhte sich während der Zyklen 7 bis 9 auf 26,7% in der DRSP-Gruppe und auf 32,1% in der Desogestrel-Gruppe. Die Anzahl der Frauen mit verlängerten Blutungen (>10 Tage) betrug während der Zyklen 2 bis 4 in der DRSP-Gruppe 18,1% bzw. in der Desogestrel-Gruppe 26,1% (p=0,013) und während der Zyklen 7 bis 9 waren es 9,1% in der DRSP-Gruppe und 16,7% in der Desogestrel-Gruppe (p=0,015). Die Anzahl an Probandinnen, die aufgrund von blutungsbezogenen Nebenwirkungen die Studie beendeten, betrug 3,3% bei der DRSP-Gruppe und 6,6% bei der Desogestrel-Gruppe.

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Christian Egarter
Klinische Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie & Reproduktionsmedizin
Medizinische Universität Wien
E-Mail: christian.egarter@meduniwien.ac.at