Neurosyphilis – State of the Art

Nicht nur aufgrund der steigenden Syphiliszahlen in Europa bleibt die Neurosyphilis eine wichtige Differenzialdiagnose bei neurologischen und psychiatrischen Krankheitsbildern. Neurologische, okulare und otische Komplikationen treten bei 3 bis 5% der Syphilispatienten auf, circa ein Drittel der Neurosyphilisfälle verläuft asymptomatisch.

Gibt es die Neurosyphilis überhaupt noch? Die Antwort ist: Ja! Im Jahr 2022 wurden in 29 EWR-Mitgliedstaaten 35391 bestätigte Syphilisfälle gemeldet (Daten des European Centre for Disease Prevention and Control, März 2024), dies entspricht einer Inzidenz von 8,5 Fällen pro 100000 Einwohnern und einem Anstieg um 34% im Vergleich zu 2021. Die Inzidenzrate der Neurosyphilis ist nicht bekannt, sie verläuft aber mit gewissem zeitlichem Versatz parallel zu den Syphilisneuinfektionen. Man kann davon ausgehen, dass neurologische, okulare und otische Komplikationen bei 3–5% der Syphilispatienten auftreten. Somit ist eine Neurosyphilis nach wie vor in die Differenzialdiagnostik neurologischer und psychiatrischer Krankheitsbilder unbedingt einzubeziehen.

Die Beteiligung des ZNS bei der Syphilis

Man nimmt an, dass bei einer Infektion mit Treponema pallidum (T. pallidum) das Zentralnervensystem (ZNS) sehr früh beteiligt ist. Im Tiermodell sind Treponemen innerhalb von Minuten im Lymphknoten und innerhalb von Stunden im Liquor (LQ) nachweisbar. In einer wegweisenden Studie von Sheila Lukehart aus dem Jahr 1988 konnten bei 30% der Patienten mit Frühsyphilis – aber bei keinem mit einer Spätlatenz – Treponemen im LQ nachgewiesen werden. Bei Personen mit sekundärer Syphilis wurde T. pallidum bei 50% mit bzw. bei 26% der Patienten ohne neurologische Symptome isoliert. Diese Daten zeigen eine frühe Neuroinvasion mit T. pallidum bei einem Großteil der Patienten, wenn nicht sogar bei allen, an. Mit dem Einsetzen der Antikörperbildung kommt es bei >80% der Patienten zur Clearance, der Körper wird selbst damit fertig und die Treponemen werden aus dem ZNS eliminiert; bei den übrigen Patienten können neurologische Komplikationen auftreten (Abb. 1).

Abb. 1: Das Spektrum der klinischen Symptome der Neurosyphilis bei einem „natürlichen“ Verlauf ohne Therapie (modifiziert nach Ghanem KG et al. 2020)

Die klinischen Manifestationen der Neurosyphilis

Neurologische Symptome können in jedem Stadium der Syphilisinfektion auftreten. Allerdings sollten nur späte Formen der Neurosyphilis – Tabes dorsalis und progressive Paralyse – als Tertiärsyphilis bezeichnet werden. Eine isolierte Infektion des ZNS kommt nicht vor, weshalb ein negativer Treponemen-spezifischer Syphilis-Screeningtest im Serum eine Neurosyphilis definitiv ausschließt. Etwa ein Drittel der Neurosyphilisfälle verläuft asymptomatisch.

Die asymptomatische Neurosyphilis (ANS) ist definiert durch ZNS-/LQ-Abnormitäten bzw. LQ-Parameter beim asymptomatischen Patienten, die konsistent mit einer Neurosyphilis sind. Im Gegensatz zur symptomatischen Neurosyphilis nimmt die Rate an ANS mit der Dauer der Infektion ab. Eine ANS kommt sowohl in der Frühsyphilis als auch im Latenzstadium vor, der Höhepunkt des Auftretens liegt bei 12–18 Monaten nach Infektion.

Die akute syphilitische Meningitis besteht in einer diffusen Entzündung der Meningen mit den klassischen Symptomen einer Meningitis und tritt innerhalb von 12 Monaten nach der Infektion auf. Sie wurde nur selten in der Prä-HIV-Penicillin-Ära beobachtet, da offensichtlich ein gesundes Immunsystem in der Lage ist, zusammen mit dem Penicillin die frühe ZNS-Infektion zu kontrollieren, obwohl bekannt ist, dass Benzathin-Penicillin als Depot verabreicht keine ausreichenden LQ-Spiegel erreicht. Diese frühe Form der Neurosyphilis ist oft das einzige Symptom einer frischen Infektion beim HIV-Patienten, welches dann erst zur Diagnose führt. Bei einer basalen Meningitis kommt es bei 40% dieser Patienten zu Hirnnervenausfällen, in erster Linie sind die III., VI., VII., VIII. Hirnnerven betroffen; 20% der Patienten zeigen einen sensoneuralen Hörverlust/eine Schwerhörigkeit im Sinne eines Hörsturzes. Eine syphilitische Neuritis nervi optici ist eine Form der Augenbeteiligung, die sich außerdem auch als Uveitis, Iritis, Neuroretinitis oder Chorioretinitis äußern kann.

Die meningovaskuläre Syphilis stellt eine Endarteriitis der Gefäße dar, die zur Thrombose, also zum Gefäßverschluss und damit zur Infarzierung des Gewebes führt. Sie kann an jedem Ort des ZNS auftreten. In der Prä-Penicillin-Ära trat sie bei 3–15% der Patienten auf. Meist ist die A. cerebri media involviert, was sich bei >75% der Patienten in einem apoplektischen Insult äußert. Die Konstellation des jüngeren Insultpatienten ohne Arteriosklerose-Risikofaktoren sollte immer Anlass zum Syphilis-Screening geben. Es können aber auch Gefäße des Rückenmarks betroffen sein. Letzteres führt klinisch zu spastischer Symptomatik oder zu einer syphilitischen Meningomyelitis, Problemen mit dem Sphincter ani, zur Muskelatrophie, zum Verlust des Sensoriums oder zu einer syphilitischen Spinalvaskulitis. Nach einer rezenten dänischen Arbeit macht die meningovaskuläre Syphilis wahrscheinlich 10% der modernen Neurosyphilisfälle aus.

Die Tertiärsyphilis (parenchymatöse Syphilis) beinhaltet die progressive Paralyse und die Tabes dorsalis.

Die progressive Paralyse ist Folge einer Parenchymdegeneration und der begleitenden Leptomeningitis und Meningoenzephalitis, bedingt durch die Invasion des Cerebrums durch T. pallidum (Abb. 2). Sie kann nahezu jede Form einer neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung imitieren. Am Beginn steht oft Persönlichkeitsveränderung, die in vorzeitiger Demenz mit Einschränkung bzw. Verlust der kognitiven Leistung endet. Auch von psychiatrischer Seite ist das Spektrum breit – von initial Depressionen, emotionaler oder Affektlabilität, inadäquaten sozialen und moralischen Verhaltensweisen bis hin zu Größenwahn. Weitere neurologische Symptome können zerebrale Krampfanfälle, Pupillenanomalien, Tremor der Lippen, der Zunge, der Gesichtsmuskeln oder Finger sein. In der Folge sind Sprache und Schrift beeinträchtigt.

© Prof. Höftberger, Neuropathologie MedUni Wien

Abb. 2: Darstellung der ZNS-Invasion durch T. pallidum mittels immunhistochemischer Färbung; in der neuropathologischen Aufarbeitung von Gehirnparenchym eines 48-jährigen Mannes mit progressiver Paralyse, der trotz antibiotischer Therapie aufgrund einer rasch progredienten Demenz gestorben ist

Die Tabes dorsalis ist eine Parenchymdegeneration mit entzündlicher Komponente, in deren Folge es zur Entmarkung der Hinterstränge und der Dorsalwurzeln mit chronischer Leptomeningitis kommt. In der präantibiotischen Ära war dies die Diagnose von einem Drittel der Patienten mit Neurosyphilis. Blitzartig einschießende Schmerzen im Abdomen und an den Extremitäten, Krämpfe, Ataxie, Parästhesien sind möglich. 60–70% der Patienten weisen eine Argyll-Robertson-Pupille auf, charakterisiert durch eine fehlende Pupillenreaktion auf Licht, aber erhalten auf Konvergent. Ein Verlust der Vibrations- und Tiefensensibilität und der Muskeleigenreflexe führt zur Gelenksschädigung im Sinn von sogenannten Charcot-Gelenken.

Wie stellt man die Diagnose?

Die Diagnose einer Neurosyphilis wird über eine LQ-Analyse gestellt. Allerdings gibt es keinen Goldstandard der Diagnostik, es wird eine Kombination von verschiedenen Parametern herangezogen (z.B. Liquorzellzahl, Protein oder ein reaktiver Liquor-VDRL(Venereal Disease Research Laboratory)-Test. Der VDRL hat eine Spezifität von 99%, aber nur eine Sensitivität von maximal 70%; ein reaktiver VDRL im LQ ist beweisend für das Vorliegen einer Neurosyphilis, allerdings schließt ein negativer VDRL diese nicht aus. Heute wird in erster Linie der ITpA(intrathekal produzierte T.-pallidum-Antikörper)-Index zur Diagnose herangezogen; ein Wert von über 3,0 ist beweisend (Abb. 3). Wichtig ist, dass diese Parameter nicht für eine Verlaufsdiagnostik geeignet sind, da sie jahrelang unverändert – auch nach Therapie – bestehen bleiben können.

Die PCR ist hochsensitiv für die Diagnostik aus Läsionen der Primär-/Sekundär-Syphilis, bringt aber keine Verbesserung bei der Detektion der Neurosyphilis verglichen zur konventionellen Diagnostik; es gibt außerdem keinen dafür zugelassenen Test.

Abb. 3: Diagnosekriterien der Neurosyphilis

Bei wem sollte eine Lumbalpunktion durchgeführt werden?

Die CDC- und europäischen Richtlinien empfehlen eine Lumbalpunktion (LP) bei allen Syphilispatienten mit neurologischen oder psychiatrischen Symptomen, bei Hinweis auf das Vorliegen einer aktiven tertiären Syphilis und bei Patienten mit klinischem/serologischem Behandlungsmisserfolg. Dies gilt für HIV-negative als auch HIV-positive Patienten. Bei Letzteren spielt aber der immunologische Status eine Rolle für die Entscheidung (z.B. spätlatente Syphilis bei CD4-Zellen ≤350/mm³ und/oder einem Serum-VDRL/RPR-Titer >1:32).

Generell hat im Stadium der Spätlatenz ein hoher Serum-Titer von >1:32 im nicht-treponemalen Test (Rapid-Plasma-Reagin- [RPR]-Test oder VDRL-Test) eine hohe Aussagekraft als „Prädiktor“ einer Neurosyphilis, weshalb in diesem Szenario eine LP zu empfehlen ist. Eine LP im Sekundärstadium, in dem hohe Titer des nichttreponemalen Tests charakteristisch sind, ist allerdings nicht angezeigt.

Eine LP wird auch nicht für Patienten empfohlen, die isolierte okuläre oder otische Symptome aufweisen, da ca. 30% dieser Patienten normale LQ-Parameter haben. Da in diesen Fällen ohnehin ein Neurosyphilis-Therapieschema angezeigt ist, hat eine LP keine therapeutische Konsequenz.

Wie wird die Neurosyphilis behandelt?

Die empfohlene Therapie besteht aus Penicillin G 24ME i.v. täglich über 14 Tage, in 6 Einzeldosen (ED) zu 4 ME. Alternativ kann die Tagesdosis in der Motorspritze als kontinuierliche Infusion verabreicht werden (cave: Stabilität des Penicillin G z.B. max. 12 Stunden). Dieses Applikationsschema wird deshalb empfohlen, weil Treponemen eine sehr lange Generationszeit von mehr als 30 Stunden haben. Um eine sichere treponemizide Wirkung zu erreichen, muss die Serumkonzentration des Penicillins mindestens 0,03–0,05μg/ml betragen.

Anschließend wird optional die Gabe von Benzathin-Benzylpenicillin 7,2ME aufgeteilt auf 3ED von 2,4ME i.m., die in einwöchigem Abstand verabreicht werden, empfohlen. HIV-positive Patienten erhalten die gleiche Therapie. Bei anamnestisch erhebbarer Penicillinallergie sollte diese an einer Spezialambulanz abgeklärt und ggf. eine Desensibilisierung durchgeführt werden.

Als Alternative kommt allerdings Ceftriaxon in Betracht. In einer kürzlich publizierten retrospektiven Kohortenstudie an Neurosyphilispatienten wurde Ceftriaxon (2g täglich i.v., über 14 Tage) mit der klassischen i.v. Penicillintherapie verglichen. Es zeigte sich, dass Ceftriaxon dem Benzylpenicillin gleichwertig ist in der Behandlung von klinischen Formen der Neurosyphilis im Frühstadium der Syphilis, sowohl beim HIV-negativen als auch beim HIV-positiven Patienten; Spätformen und ANS waren bei dieser Studie nicht eingeschlossen worden, weshalb diesbezüglich keine Aussage gemacht werden kann.

Therapieansprechen/Kontrolluntersuchungen

LP-Kontroll-Untersuchungen bei immunkompetenten Personen und HIV-positiven Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie (ART) sind bei gleichzeitiger Normalisierung des nichttreponemalen Test-Werts (RPR/VDRL) im Serum – als Aktivitätsparameter – nicht notwendig. Der Wert im Serum des nichttreponemalen Tests bzw. sein Titerabfall korreliert mit der Normalisierung der LQ-Befunde. Die Prognose bei der Frühsyphilis nach Therapie ist sehr günstig, meist kommt es zu einer restitutio ad integrum. Bei der Tertiärsyphilis ist eine Rückbildung der Symptome meist nicht der Fall.

Die meisten Fälle neurologischer Beteiligung bei HIV-infizierten Patienten treten im Sekundärstadium auf. Bei diesen Patienten korreliert das Risiko für eine Neurosyphilis mit einer niedrigen CD4-Zellzahl und einem RPR>128. Eine laufende ART reduziert das Neurosyphilisrisiko, verbessert den Therapieerfolg und reduziert das Risiko eines serologischen „failure“. Es gibt allerdings bei HIV-positiven Patienten das Phänomen des Neurorelaps: Entwicklung einer Neurosyphilis nach adäquater Behandlung der Patienten im Primär-, Sekundär- und Frühlatenz-Stadium trotz adäquaten Abfalls des nichttreponemalen Testwerts im Serum.