Management RED-S/Female Athlete Triad

Das RED-S («relative energy deficiency in sport») beschreibt einen durch Energiemangel induzierten Symptomkomplex bei Sportler*innen. Da bei Athletinnen ein RED-S oftmals durch das Ausbleiben der Menstruationsblutung zum Vorschein kommt, übernehmen Gynäkolog*innen im Sinne einer ersten Anlaufstelle eine wichtige Funktion im Management des RED-S. Das Management des RED-S bei Athletinnen ist komplex: Es besteht aus einer gynäkologisch-endokrinologischen Amenorrhöabklärung und dem Aufstellen eines interdisziplinären, längerfristigen, gemeinsamen Behandlungsplans.

Der Medaillenspiegel der Schweizer Athletinnen bei der Olympiade 2020 in Tokio heuer steht sinnbildlich für das seit Jahrzehnten zunehmende Interesse der Frauen an kompetitiven Sportveranstaltungen. Leistungssport ist eine stete Gratwanderung zwischen maximaler Leistungsfähigkeit und Verletzungsanfälligkeit. Der Grat verschmälert sich in Abhängigkeit vom körperlichen Energiezustand insbesondere bei Frauen. Die Vulnerabilität der weiblichen Reproduktionsachse widerspiegelt sich in der 1997 formulierten «female athlete triad» (FAT) (Abb.1), welche die Kombination von Zyklusstörungen und verminderter Knochendichte als Folge verminderter Energiezufuhr bei Athletinnen beschreibt. Eine verminderte Energieverfügbarkeit (EV) tangiert jedoch weitaus mehr Körpersysteme als den Knochen und den Zyklus und verschont auch Männer nicht. Zur Berücksichtigung dieser Gegebenheiten hat das IOC (International Olympic Committee) im Jahr 2014 die FAT durch den Symptomkomplex «RED-S» («relative energy deficiency in sports») erweitert.

Pathophysiologie

Die im Nucleus arcuatus des Hypothalamus stationierten GnRH-Neuronen fungieren als Taktgeber der reproduktiven Achse, indem sie via hypophysäre LH- und FSH-Sekretion die Gonaden aktivieren. Die Funktionalität dieses neuroendokrinen Regelkreises kann aufgrund chronischer Stressoren (physisch, nutritiv, psychisch) oder auch infolge genetischer Variationen² beeinträchtigt sein. Körperliches Training gilt als ein chronischer Stressor, welcher via Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse und negativer Rückkopplung die GnRH- und LH-Pulsatilität stören kann, insbesondere bei Zuständen verminderter EV («energy availability hypothesis»).^3,4

Wird bei der EV einer Athletin die kritische Grenze von 30kcal (=188kJ) pro kg FFM (fettfreie Masse) unterschritten, so bewirken die veränderten Konzentrationen von Kortisol, Adiponektin, Insulin, IGF-1 («insulin-like growth factor 1»), Leptin und Ghrelin ein negatives Feedback am Hypothalamus mit Abnahme der LH-Pulsatilität (Abb.2).⁵ Die alterierte LH-Pulsatilität verzögert die Follikulogenese, was sich in Form einer subklinischen Zyklusstörung bis hin zum völligen Ausbleiben der Menstruation äussern kann. Diese physiologische Kaskade ergibt aus evolutionsbiologischer Sicht Sinn, denn sie erlaubt es dem Körper, in Notzuständen die vorhandene Energie den prioritären lebenswichtigen Körperfunktionen – Thermogenesis, Zellerhalt und Fortbewegung – zuzuteilen.⁶

Eine weitere modulierende Rolle in der stressinduzierten Suppression der Gonadenachse wird dem Peptidhormon «Kisspeptin» zugeschrieben.⁷ Kisspeptin wird sowohl innerhalb als auch ausserhalb des Hypothalamus synthetisiert und stimuliert die hypothalamische GnRH-Sekretion. Stresszustände (z.B. Mangelernährung, Hypoglykämie, psychischer Stress, entzündliche Prozesse, Ghrelin, Laktation) supprimieren die Expression von Kisspeptin, wodurch ein wichtiger Stimulator der Gonadenachse entfällt (Abb.2).

Prävalenz verminderter Energieverfügbarkeit

In einer kürzlichen Erhebung bei Freizeitsportlern qualifizierten bis zu 45% der Studienteilnehmer für eine verminderte EV.⁹ Eine andere Arbeit präsentierte ähnliche Zahlen und zeigte auch, dass die geringe EV auch vor Hobbysportlerinnen (69,2%, im Vergleich zu 60,4% bei Elitesportlerinnen) nicht Halt macht.¹⁰ Ein Energiedefizit tritt gehäuft bei Individual- und körperbetonten Sportarten auf und ist oft assoziiert mit Risikofaktoren wie zwanghaftem Ess- oder Trainingsverhalten, fehlendem Ernährungswissen und dem Drang zur Reduktion des Körperfettanteils.¹¹

Symptomkomplex des RED-S

Das Symptombild des RED-S ist mannigfaltig und beinhaltet gesundheitliche, psychische und leistungsphysiologische Konsequenzen (Abb.3). Das klinische Korrelat der gestörten Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse beinhaltet Zyklusstörungen unterschiedlichen Ausmasses, reichend von der ovulatorischen Eumenorrhö über subklinische Zyklusstörungen (Lutealphasendefekt, anovulatorische Zyklen) bis zur funktionellen hypothalamischen Oligo- und Amenorrhö.¹² Die Prävalenz für die Amenorrhö beträgt je nach Sportart 12–79%,¹³ verglichen mit 3–4% in der Normalbevölkerung.¹⁴

Diese Daten beruhen hauptsächlich auf Selbsteinschätzungen mittels Menstruationsfragebögen. Es wird davon ausgegangen, dass bei den «scheinbar» regelmässig menstruierenden Sportlerinnen weitere 50% von unbemerkten subklinischen Zyklusstörungen betroffen sind.¹⁵ Die gestörte ovarielle Funktion bedingt verminderte Östrogenspiegel, die mit kurz-, aber auch langfristigen, teils irreversiblen Folgen verbunden sein können. Durch den Östrogenmangel demineralisiert der Knochen und es entfällt der kardioprotektive Effekt, was ein ungünstiges Lipidprofil mit endothelialer Dysfunktion und sogar eine frühe Atherosklerose begünstigen kann.¹⁶

Weiter wurden bei amenorrhöischen Athletinnen neurologische und kognitive Einschränkungen (insb. Konzentrationsstörungen, verminderte Reaktionsfähigkeit, eingeschränkte neuromuskuläre Koordination) und urogynäkologische Beschwerden (Inkontinenz, vaginale Atrophie) beschrieben.¹⁷ Die hypothalamische Suppression kann sich ausserdem in einem Hypothyreoidismus manifestieren.¹⁸

Erniedrigte Leptin-, Freies-Trijodthyronin(fT3-) und IGF-1-Konzentrationen in Kombination mit erhöhten Ghrelin- und Kortisolkonzentrationen sind Hinweiseauf ein schweres Energiedefizit.¹⁹ Diese metabolischen Anpassungen drosseln den Grundumsatz und erlauben dem Körper, Energie zu konservieren.^4,9 So kann eine Athletin trotz eines normalen Körpergewichts und -fettanteils dennoch eine deutlich gestörte Physiologie im Sinne eines RED-S aufweisen.²⁰

Eisenmangelanämien treten gehäuft auf und gelten als Marker für Energiemangelzustände bei Sportlern.²¹Der Ferritinmangel unterhält ein Energiedefizit direkt und indirekt via appetitzügelnden Effekt und der herabgesetzten metabolischen Effizienz.²²

Athletinnen mit RED-S leiden häufiger unter wiederkehrenden Infektionen der oberen Atemwege aufgrund der geschwächten Immunfunktion, die sich in verminderten IgA-Konzentrationen des Speichels widerspiegelt.²³

Was den psychiatrischen Formenkreis betrifft, werden vermehrt milde Depressionen, psychosomatische Störungen, Essstörungen und eine reduzierte Stressintoleranz beobachtet. Die Prävalenz von Essstörungen ist bei Sportlerinnen (13,5%) im Vergleich zur Normalbevölkerung (4,5%) erhöht.²⁴ Diese können dem RED-S vorausgehen oder vice versa.²⁵

Die initiale kurzfristige Leistungssteigerung durch Gewichtsreduktion muss längerfristig mit leistungsphysiologischen Einschränkungen bezahlt werden. Dazu gehören die Verminderung von Ausdauerfähigkeit, Trainingsantwort, Glykogenreserven, Proteinsynthese, Muskelkraft und Koordinationsvermögen wie auch eine erhöhte Verletzungsanfälligkeit.²⁶

Diagnostik bei oligo- und amenorrhöischen Sportlerinnen

Die Art der Zyklusstörung erlaubt eine Aussage über das Ausmass der Follikelreifungsstörung. Somit entspricht die Corpus-luteum-Insuffizienz einer leichten und die Amenorrhö einer kompletten Follikelreifungsstörung. Die häufig bei Sportlerinnen auftretende funktionell hypothalamische Oligo- und Amenorrhö entspricht einer Ausschlussdiagnose und bedarf einer ausführlichen gynäkologisch-endokrinologischen Abklärung. Eine vor Kurzem durchgeführte Untersuchung bei 83 oligo- und amenorrhöischen Athletinnen ohne klinische Androgenisierungszeichen entdeckte bei 17% der Athletinnen einen verkannten Hyperandrogenismus, da dieser durch regelmässige sportliche Betätigung, aber auch durch ein Energiedefizit gemindert und maskiert werden kann.²⁷

Das Fundament der Amenorrhöabklärung bildet eine ausführliche Anamnese mit Berücksichtigung neurologischer Beschwerden, Virilisierungszeichen (Hirsutismus, Akne, Alopezie) und niedrigschwelliger Stressoren (Schlaf, Gewichtsfluktuationen, Affekt, beruflich, psychosozial). Die klinische Untersuchung umfasst die Bestimmung der Körpermasse (Gewicht, Grösse, BMI, ggf. Körperfettanteil) und eine gynäkologische Untersuchung mit Augenmerk auf die Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale (Pubertätsstadien nach Tanner) als auch einer sonografischen Beurteilung des inneren Genitales zum Ausschluss von erworbenen (Synechien) oder kongenitalen Fehlbildungen. Die Diagnostik wird ergänzt durch eine laborchemische Basisuntersuchung mitsamt Blutbild, Bestimmung von follikelstimulierendem Hormon (FSH), luteinisierendem Hormon (LH), Prolaktin, Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH), freiem Tetraiodthyronin (fT4), freiem Trijodthyronin (fT3), Gesamttestosteron, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), Estradiol (E2), Kortisol, Anti-Müller-Hormon (AMH), 17α-Hydroxyprogesteron (17-OHP), Thyreoperoxidase-Antikörpern (Anti-TPO), Lipiden, Insulin, Blutzucker, Calcidiol (25-Hydroxy-Vitamin-D3), Kalium, Natrium, Holotranscobalamin, Vitamin B12, Ferritin und CRP (C-reaktives Protein). Die Laboruntersuchung soll bei nüchterner Patientin frühmorgendlich, frühzyklisch (1.–5. Zyklustag) und stets durch das gleiche Labor durchgeführt werden – aufgrund der potenziellen Messungenauigkeit in der Steroidhormonanalytik insbesondere bei geringen Hormonkonzentrationen.²⁸ Die Laboranalyse wird mit endokrinologischen Funktionstests (Gestagen-, Östrogen-Gestagen-, ggf. GnRH-Test) komplettiert.

Bei Vorliegen einer Hyperprolaktinämie und fokalen neurologischen Symptomen ist eine Bildgebung mittels MRT (Magnetresonanztomografie) der Hypophysenregion indiziert. Ein MRT soll weiter bei geringer Östrogenität (Endometriumdicke <6mm, negativer Gestagentest, E2 <40pg/ml, LH/FSH-Ratio <1) trotz Fehlen einer neurologischen Komponente grosszügig indiziert werden. Zeigt das MRT in dieser Situation keine Auffälligkeiten, so kann von einer hypothalamisch-hypophysären Taktstörung ausgegangen werden, welche mittels GnRH-Test final weiter differenziert werden kann.²⁹

Ab einer Amenorrhödauer von >6 Monaten wird eine Knochendichtenmessung mittels «dual energy x-ray absorptiometry» (DXA) empfohlen. Diese kann bei Verdacht auf ein ausgeprägtes Energiedefizit (schweres Untergewicht, anamnestisch Insuffizienzfrakturen) bereits früher erwogen werden¹² und soll bei Persistenz des Energiedefizits 12-monatlich durchgeführt werden.¹ Die diagnostischen Schritte beider primären Amenorrhö (keine Menarche bis zum 16. Lebensjahr) unterscheiden sich ein wenig von derjenigen bei der sekundären Amenorrhö (Ausbleiben der Menstruation über 3 Monate bei vorher regelmässigem Zyklus). Bei der primären Amenorrhö sind zusätzlich die Bestimmung des Knochenalters und ggf. eine Karyotypisierung zum Ausschluss chromosomaler Aberrationen erforderlich.

Management der Zyklusstörungen bei RED-S

Die Wiederherstellung einer ausgeglichenen Energiebilanz zum Wiedererreichen eines regelmässigen Zyklus birgt einige Herausforderungen sowohl für die Athletin als auch den Betreuungsstab. Daher lohnt es sich, mit der Athletin einen multimodalen Behandlungsplan mitsamt Zielvereinbarungen und Zeithorizont zu formulieren.³⁰ Die Athletin soll über die Pathophysiologie des RED-S aufgeklärt werden, insbesondere auch darüber, dass trotz wiederhergestellter EV eine Latenz von 12 Monaten bis zum Wiedereinsetzen der Menstruation zu erwarten ist.³¹ In einer 5-jährigen retrospektiven Untersuchung bei College-Sportlerinnen war die Gewichts- und BMI-Zunahme der beste Prädikator für das Wiedereintreten einer regelmässigen Menstruation.³¹

Mikronährstoffmängel sollen substituiert werden. So wird bei inadäquater Kalziumzufuhr (<1300mg/d) die kombinierte Substitution von Kalzium mit Vitamin D empfohlen.³² Mittels sportspezifischer Ernährungsberatung soll die Kalorieneinnahme ermittelt und adäquat angepasst werden,³ da diese den Haupteffekt zur Störung der Hormonachse beiträgt. Nicht selten fehlt den Sportlern dazu dasspezifische Wissen. Beispielsweise kann bei einer vermeintlich gesunden Ernährung mit niedrigem glykämischem Index und hohem Fasergehalt die Kalorienresorption sowohl aufgrund verlangsamter Resorption als auch gesteigerter Darmmotilität zusätzlich kompromittiert werden.³³

Je nach Schwere der Symptomatik empfiehlt sich eine Trainingsanpassung. Neben der Ernährungssituation soll den niederschwelligen Stressoren (Schlaf, Arbeit, psychosozial) Beachtung geschenkt werden und bei Bedarf eine kognitive Verhaltenstherapie oder eine anderweitige psychologische Anbindung erwogen und angeboten werden.³⁴

Von der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva wird abgeraten, da diese ein persistierendes Energiedefizit weiter maskieren können, ohne die Knochendichte zu verbessern.^12,35

Bei der amenorrhöischen Athletin mit unauffälliger Knochendichte erfolgt im ersten Schritt ein nichtpharmakologisches Vorgehen.¹² Die Indikation zur pharmakologischen Therapie ist gegeben bei Vorliegen einer Osteopenie (Z-Wert <–1SD),sie soll bei persistierender Amenorrhö trotz normaler Knochendichte ebenso mit der Patientin diskutiert werden, zur Prävention eines weiteren Verlustes der Knochenmatrix wie auch weiterer potenzieller Langzeitfolgen betreffend der Kognition³⁶ und des kardiovaskulären Systems. Die hormonelle Substitution erfolgt bevorzugt mittels transdermaler Gabe von standarddosiertem 17β-Estradiol (z.B. als Patch) in Kombination mit einem sequenziell oder kontinuierlich verabreichten Gestagen. Die Substitution von transdermalem 17β-Estradiol mit einem Gestagen ist eine nützliche Massnahme zur Verbesserung der Knochenparameter bei Athletinnen mit funktioneller hypothalamischer Oligo- und Amenorrhö.^37–39

Persistiert jedoch das Energiedefizit, so kann auch eine Hormonsubstitution die östrogenunabhängigen, auf den Knochen katabol wirkenden Botenstoffe (z.B. Hyperkortisolismus, erniedrigte Leptin-, IGF-1- und Testosteronkonzentrationen) nicht vollumfänglich kompensieren. Daher ist eine komplette Rekonvaleszenz des Energiestatus unabdingbar. Die Athletinnen zu diesem Schritt zu motivieren ist ein weiterer Teil unserer ärztlichen Aufgabe.

Literatur: