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Genetische Beratung in der Pränataldiagnostik

Gynäkologie & Geburtshilfe
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<p class="article-intro">In den letzten Jahren sind durch die Fortschritte in der Entwicklung genomischer Technologien und der Ultraschalldiagnostik die Möglichkeiten für pränatale Risikoabschätzungen und die Diagnose genetischer Erkrankungen in der Schwangerschaft umfangreicher und auch präziser geworden. Die Pränatalmedizin ist bereits zu einer personalisierten Medizin für Mutter und Kind herangewachsen, die immer individuellere, aber auch komplexere Beratungen erfordert. Im Folgenden soll eine Auswahl von zunehmend wichtigen und aktuellen Aspekten der genetischen Beratung in der Pränataldiagnostik vorgestellt werden.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Eine genetische Beratung erfolgt ergebnisoffen, nicht direktiv und umfassend.</li> <li>Die Familienanamnese hat f&uuml;r die Identifikation eines a priori erh&ouml;hten Risikos f&uuml;r genetische Erkrankungen eine besondere Bedeutung in Bezug auf die weitere individuelle Wahl der pr&auml;natalen Untersuchungsverfahren.</li> <li>Verfahren zur Risikoabsch&auml;tzung h&auml;ufiger Chromosomenanomalien sollten allen Schwangeren angeboten werden.</li> <li>Bei komplexen Fragestellungen wird empfohlen, Fachspezialisten zu involvieren.</li> </ul> </div> <p>1975 wurden die &laquo;genetische Beratung &raquo; und ihre Inhalte erstmals von der American Society of Human Genetics definiert. Die genetische Beratung ist ein pers&ouml;nlicher Kommunikationsprozess, der es Ratsuchenden erlaubt, die medizinischen, psychologischen und famili&auml;ren Konsequenzen einer genetischen Erkrankung sowie deren Abgrenzung zu einer nicht genetisch bedingten Erkrankung zu verstehen.<sup>1</sup><br /> Der Prozess der genetischen Beratung integriert die Interpretation des Stammbaums und der pers&ouml;nlichen Krankengeschichten der Familienmitglieder, um das Risiko f&uuml;r eine Erkrankung und/oder das Wiederholungsrisiko zu bestimmen und Informationen zu Vererbung, M&ouml;glichkeiten der Diagnostik, Behandlung, Pr&auml;vention und bestehenden Ressourcen vermitteln zu k&ouml;nnen. Eine genetische Beratung ist ergebnisoffen und nicht direktiv zu f&uuml;hren, sodass die Ratsuchende individuelle informierte, eigenst&auml;ndige und tragf&auml;hige Entscheidungen treffen kann. Individuelle Werthaltungen sowie die psychosoziale Situation m&uuml;ssen beachtet und respektiert werden. Die Beratung vor und nach genetischen Untersuchungen sowie deren Indikationsstellung durch die &Auml;rztin/den Arzt haben dabei eine besondere Bedeutung. In der Schweiz legt das Gesetz &uuml;ber die genetischen Untersuchungen am Menschen fest, dass insbesondere auch pr&auml;natale genetische Untersuchungen vor und nach der Durchf&uuml;hrung von einer nicht direktiven fachkundigen genetischen Beratung mit Dokumentation des Gespr&auml;chs begleitet sein m&uuml;ssen (Art. 14, GUMG).<sup>2</sup> Auch die Inhalte sind in allgemeiner Form festgelegt.</p> <h2>Erfassung des Risikos &ndash; Bedeutung der Familienanamnese</h2> <p>Die M&ouml;glichkeit, auch vorgeburtlich zunehmend genetische Erkrankungen oder das Risiko daf&uuml;r zu untersuchen, sei es &uuml;ber Risikoabsch&auml;tzungsverfahren oder diagnostische Untersuchungen mit ihren jeweiligen Grenzen in ihrer Aussagekraft, erfordert mehr denn je, bei jeder Schwangeren zun&auml;chst klinisch ein A-priori-Risiko zu definieren. Nur so kann sachgerecht bez&uuml;glich der Optionen des weiteren Vorgehens beraten werden und der Schwangeren fr&uuml;hzeitig die M&ouml;glichkeit gegeben werden, die f&uuml;r sie auch unter pers&ouml;nlichen Gesichtspunkten infrage kommenden Untersuchungen wahrzunehmen. Es gilt insbesondere mittels einer ausf&uuml;hrlichen pers&ouml;nlichen Anamnese und Familienanamnese zu erfassen, ob gegebenenfalls ein famili&auml;r erh&ouml;htes Risiko vorliegen kann, wie z.B. bei Kenntnis von Familienmitgliedern mit einer bekannten angeborenen genetischen, chromosomalen oder monogenen, Erkrankung oder Hinweisen auf solche. Dazu geh&ouml;rt das aktive Erfragen von k&ouml;rperlichen und/oder kognitiven Entwicklungsst&ouml;rungen, Fehlbildungen, h&auml;ufigen Fehlgeburten, Totgeburten, Konsanguinit&auml;t und Ethnizit&auml;t etc. Die Bedeutung solcher Informationen wird nicht selten untersch&auml;tzt, denn abh&auml;ngig von den Vorbefunden kann sich das Risiko f&uuml;r eine genetische Erkrankung beim zuk&uuml;nftigen Kind deutlich erh&ouml;hen.<sup>3</sup> Zus&auml;tzliche genetische Untersuchungen des Indexpatienten und ggf. Tr&auml;gerabkl&auml;rungen der Schwangeren und/oder des Partners als Voraussetzung zur Ermittlung des definitiven Risikos und der M&ouml;glichkeit einer spezifischen Pr&auml;nataldiagnostik k&ouml;nnen diskutiert werden, andererseits kann auch ein erh&ouml;htes famili&auml;res Risiko ausgeschlossen oder unwahrscheinlich werden. Eine interdisziplin&auml;re Zusammenarbeit mit Fach&auml;rzten der medizinischen Genetik kann gerade bei der Evaluation solch oft komplexer Situationen zielf&uuml;hrend sein.</p> <h2>Risikoabsch&auml;tzungen vs. diagnostische Untersuchungen fetaler Aneuploidien</h2> <p>In Schwangerschaften ohne erh&ouml;htes famili&auml;res Risiko spielen Untersuchungen zur Absch&auml;tzung des Risikos f&uuml;r die h&auml;ufigen zahlenm&auml;ssigen Chromosomenst&ouml;rungen der Chromosomen 21, 13 und 18 eine besondere Rolle, da diese alle Schwangerschaften betreffen k&ouml;nnen. W&auml;hrend sich fr&uuml;her Beratungen zum allgemeinen Risiko f&uuml;r Chromosomenst&ouml;rungen im Rahmen einer Schwangerschaft auf Schwangere &auml;lter als 35 Jahre konzentriert haben, m&uuml;ssen heute vor oder zu Beginn jeder Schwangerschaft m&ouml;gliche Verfahren der Risikoabsch&auml;tzung und Diagnose von h&auml;ufigen Chromosomenst&ouml;rungen besprochen werden. Ziel dieser pr&auml;- oder postkonzeptionellen genetischen Beratung ist die Diskussion der Aussagekraft und der Grenzen von verschiedenen nicht invasiven Untersuchungsverfahren, wenn die Eltern dieses Vorgehen nicht von vorneherein ablehnen. Dazu geh&ouml;ren heute der Ultraschall einschliesslich der Messung der Nackentransparenz und Ersttrimestertest sowie der nicht invasive Pr&auml;nataltest (NIPT). Der Expertenbrief Nr. 52 zur pr&auml;natalen nicht invasiven Risikoabsch&auml;tzung fetaler Aneuploidien der interdisziplin&auml;ren Arbeitsgruppe der Akademie f&uuml;r feto-maternale Medizin und der Schweizerischen Gesellschaft f&uuml;r Medizinische Genetik stellt die empfohlenen Vorgehensweisen dar.<sup>4</sup><br /> Im Gespr&auml;ch gilt es, ein Grundverst&auml;ndnis der Zusammenh&auml;nge und der Testprinzipien sowie Information &uuml;ber m&ouml;gliche Folgeentscheidungen, die aufgrund der Resultate erforderlich werden k&ouml;nnen, zu vermitteln. Detektionsraten, positiv- und negativ-pr&auml;diktive Werte m&uuml;ssen ber&uuml;cksichtigt werden. Insbesondere beim NIPT muss darauf hingewiesen werden, dass auff&auml;llige Befunde durch eine diagnostische Chromosomenuntersuchung an Chorionzottenmesenchym oder Fruchtwasser best&auml;tigt werden m&uuml;ssen, da diskordante Befunde aus biologischen Gr&uuml;nden vorkommen. Plazentare Mosaizismen, &laquo;vanishing twin&raquo;, m&uuml;tterliche Erkrankungen und m&uuml;tterliche Chromosomenanomalien k&ouml;nnen urs&auml;chlich sein, da die sogenannte fetale DNA plazentar ist (Zytotrophoblast) und die freie maternale DNA mitanalysiert wird.<sup>5</sup> Die Schwangere muss auf m&ouml;gliche Zufallsbefunde, die auch sie selbst betreffen k&ouml;nnen, vor der Untersuchung hingewiesen werden. &Uuml;ber deren Mitteilung sollte eine Vereinbarung getroffen werden, die Diagnose unter anderem maternaler Tumoren ist berichtet. Methodisch bedingt k&ouml;nnen Zufallsbefunde zu anderen Chromosomen als den Chromosomen 21, 13 und 18 auftreten. Verschiedene Labors bieten zudem &uuml;ber die h&auml;ufigen Aneuploidien hinaus explizit die Untersuchung der Geschlechtschromosomen und seltenerer Chromosomenanomalien wie z.B. Mikrodeletionen an, hier muss auf den limitierten pr&auml;diktiven Wert hingewiesen werden. Erste, allerdings in Patientenzahlen beschr&auml;nkte Studien zeigen, dass die Ausweitung des NIPT auf die Untersuchung anderer Chromosomen wahrscheinlich von eingeschr&auml;nktem klinischem Nutzen sein wird, da sie nur in etwa 1&ndash;2 % der untersuchten Schwangerschaften vorkommen und nach ersten Zahlen nur etwa 20 % dieser Anomalien tats&auml;chlich den Fetus klinisch relevant betreffen.<sup>6</sup> Der inzwischen unbestrittene Wert des NIPT in der Senkung der Zahl der diagnostischen Punktionen k&ouml;nnte so wieder gemindert werden.<br /> Bei Ultraschallanomalien, erh&ouml;hter Nackentransparenz und/oder fetalen Fehlbildungen bleibt die diagnostische Chromosomenuntersuchung an Chorionzotten und Fruchtwasser mittels hochaufl&ouml;senden Microarrays erste Wahl, da bei dieser Indikation prim&auml;r ein erh&ouml;htes Risiko auch f&uuml;r seltenere Chromosomenanomalien besteht. Das eingriffsbedingte Risiko f&uuml;r Fehlgeburten ist dabei in den H&auml;nden erfahrener punktierender &Auml;rzte sehr niedrig und sollte vor allem bei klar bestehender Indikation nicht zugunsten weniger aussagekr&auml;ftiger Verfahren &uuml;berbewertet werden. Neben urs&auml;chlichen Chromosomenst&ouml;rungen muss abh&auml;ngig von den klinischen Befunden auch an monogene genetische Syndrome gedacht werden. Klinische Differenzialdiagnosen, Beratung und Auswahl zu Testverfahren, die heute neben Einzelgensequenzierungen auch z.B. Genpanels umfassen, sollten in Expertenzentren diskutiert werden. Auch Restrisiken m&uuml;ssen kommuniziert werden.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Die Entwicklungen der Ultraschalldiagnostik und neuer genomischer Technologien in pr&auml;natalen Risikoabsch&auml;tzungen und diagnostischen Untersuchungen genetischer Erkrankungen f&uuml;hren zweifelsohne zu M&ouml;glichkeiten der individuelleren Betreuung von Schwangerschaften. Die detaillierte Familienanamnese hat bei der Identifizierung von spezifischen Diagnosen und Risiken eine besondere Bedeutung und ist Voraussetzung f&uuml;r eine zielgerichtete und kompetente Beratung zu weiteren Untersuchungsverfahren und Interpretation der Ergebnisse. Verfahren zur Risikoabsch&auml;tzung der h&auml;ufigen Aneuploidien sollten allen Schwangeren angeboten werden, weitere Untersuchungen h&auml;ngen von Befunden einschliesslich der Ultraschalluntersuchungen ab. Nicht selten wird der Ausschluss einer spezifischen Erkrankung oder einer Gruppe von Erkrankungen wie Chromosomenanomalien als Nachweis der Gesundheit des Kindes fehlinterpretiert.<sup>7</sup> Daher muss erw&auml;hnt werden, dass pr&auml;natale Untersuchungen ein erh&ouml;htes Risiko oder eine spezifisch untersuchte Erkrankung ausschliessen, jedoch nicht ein gesundes Kind garantieren k&ouml;nnen. Das Basisrisiko f&uuml;r ernste Erkrankungen des Neugeborenen liegt bei etwa 1&ndash;2 % und bei mindestens 3&ndash;5 % , schliesst man weniger schwere, vielfach gut behandelbare Beeintr&auml;chtigungen der kindlichen Entwicklung s&auml;mtlicher Ursachen ein. Bei komplexen Fragestellungen wird eine interdisziplin&auml;re Zusammenarbeit entscheidend sein, um eine qualitativ gesicherte Patientenversorgung zu gew&auml;hrleisten. Dabei ist nicht zu vergessen, dass Pr&auml;nataldiagnostik eine Option ist und die werdenden Eltern bzw. die Mutter dar&uuml;ber entscheiden, ob und in welcher Konsequenz sie die heutigen M&ouml;glichkeiten wahrnehmen m&ouml;chten.</p> </div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Harper PS, Hodder A: Practical genetic counselling. 7th edition. 2010 <strong>2</strong> Bundesgesetz &uuml;ber genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG): www.bag.admin.ch <strong>3</strong> McClatchey T et al.: Missed opportunities: unidentified genetic risk factors in prenatal care. Prenat Diagn 2018; 38(1): 75-79 <strong>4</strong> Ochsenbein N et al.: Pr&auml;natale nicht-invasive Risikoabsch&auml;tzung fetaler Aneuploidien. Expertenbrief Nr. 52 <strong>5</strong> Bianchi DW: Cherchez la femme: maternal incidental findings can explain discordant prenatal cellfree DNA sequencing results. Genet Med 2017. doi: 10.1038/gim.2017.219. [Epub ahead of print] <strong>6</strong> Van Opstal et al.: Origin and clinical relevance of chromosomal aberrations other than the common trisomies detected by genome-wide NIPS: results of the trident study. Genet Med 2018; 20(5): 480-485 <strong>7</strong> Moog U, Riess O (Hg.): Medizinische Genetik f&uuml;r die Praxis. Georg Thieme Verlag, 2014</p> </div> </p>
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