Schilddrüsenhormondefizienz und assistierte Reproduktion

In der Behandlung von Kinderwunschpatientinnen wird ein besonderes Augenmerk auf die Schilddrüsenfunktion gelegt. Hierbei stellt sich die Frage, welche Kriterien herangezogen werden sollen, um mit einer Substitutionstherapie zu beginnen. Neben der Schilddrüsenfunktion per se wird in diesem Artikel auch die Rolle der Autoimmunität beleuchtet.

Eine schwerwiegende Schilddrüsendysfunktion kann zu Menstruationsbeschwerden und eingeschränkter Fertilität führen. Im Speziellen sind Schilddrüsendysfunktionen bei Frauen zwischen dem 20. und 45. Lebensjahr häufig und außerdem lässt sich beobachten, dass auch Fertilitätsprobleme weltweit im Steigen begriffen sind. Folglich kann von einer Prävalenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen in dieser Altersgruppe von 5–7% in Bezug auf eine subklinische Hypothyreose und 2–4,5% in Bezug auf eine manifeste Hypothyreose ausgegangen werden.¹ Fertilitätsprobleme lassen sich bei 8–12% der Paare im reproduktiven Alter beobachten.² Als mögliche kausale Ursachen von Reproduktionsstörungen bei Schilddrüsenfehlfunktionen werden eine direkte Beeinflussung des Menstruationszyklus und die indirekte Beeinflussung der Ausschüttung von Gonadotropin-Releasing-Hormon und anderer wichtiger Hormone in der Reproduktion, wie z.B. Prolaktin, vermutet.

Ursachen

Eine Schilddrüsenunterfunktion wird in erster Linie bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse beobachtet. Die Prävalenz von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse ist weitaus höher bei Frauen mit verminderten Eizellreserven in den Ovarien und frühzeitiger ovarialer Insuffizienz.³ Ein weiterer Umstand wirkt aggravierend auf eine Unterversorgung mit Schilddrüsenhormon: Im Zusammenhang mit der ovarialen Stimulation vor einer künstlichen Befruchtung kommt es zu einer Zunahme an Östradiol, welche in weiterer Folge die Bildung des Thyroxin-bindenden Globulins im Blut stimuliert; daraus resultierend steht weniger freies Schilddrüsenhormon zur Verfügung.

Als wichtigster Blutparameter, um eine adäquate Versorgung mit Schilddrüsenhormon in der Reproduktionsmedizin zu bestätigen, hat sich der TSH-Wert etabliert, welcher im Falle einer bereits bestehenden Schilddrüsenhormonmedikation unter 2,5mU/l liegen sollte.⁴

In Bezug auf eine künstliche Befruchtung gibt es derzeit keinen eindeutigen Nachweis, dass sich Autoimmunerkrankungen bzw. Schilddrüsenfunktionsstörungen auf die Anzahl der gereiften Oozyten bei der Entnahme auswirken. Andererseits sind die Fertilisationsrate und die Embryoqualität nachweislich bei einem TSH-Wert über 4,0mU/l vermindert und erhöhen sich unter entsprechender Thyroxinbehandlung.^5,6 So konnte in einer Metaanalyse nachgewiesen werden, dass bei Frauen mit einem TSH-Wert über 4,0mU/l eine Thyroxin-Substitution die Überlebensrate von Embryonen nach künstlicher Befruchtung erhöht, vergleichbar der Rate bei Frauen mit nicht erhöhtem TSH-Wert.⁵ Eine normale Schilddrüsenfunktion ohne erhöhten TSH-Wert stellt allerdings bei Vorhandensein einer Autoimmunthyreopathie keine Indikation für eine „prophylaktische“ Schilddrüsenhormonsubstitution dar, wie in einer prospektiven Interventionsstudie gezeigt werden konnte.⁷

Konkretes Vorgehen in der täglichen Praxis

Bei Frauen mit eingeschränkter Fertilität oder wiederholten Fehlgeburten sollten vor einer künstlichen Befruchtung auf alle Fälle das TSH und die Schilddrüsen-Autoantikörper bestimmt werden. Bei Frauen mit einem TSH-Wert über 4,0mU/l und erhöhten peripheren Schilddrüsenhormonwerten (fT4 und fT3) im Sinne einer manifesten Hypothyreose sollte mit einer Schilddrüsenhormonbehandlung begonnen werden, unabhängig davon, ob eine Autoimmunthyreopathie vorliegt oder nicht. Die aktuelle Datenlage weist darauf hin, dass eine manifeste Hypothyreose mit einem erhöhten Risiko in Bezug auf die Fertilität in Frühphasen sowie auch in Bezug auf Spätkomplikationen der Schwangerschaft verbunden ist.

Bei Frauen mit einem erhöhten TSH-Wert von über 2,5mU/l und einer Autoimmunthyreopathie sollte eine Schilddrüsenhormonmedikation in Betracht gezogen werden; speziell in solchen Fällen, welche bereits vorher einen negativen IVF-Versuch gehabt haben.⁸ Eine gut eingestellte Schilddrüsenhormonbehandlung zeigt in vielen Fällen auch eine Normalisierung des Menstruationszyklus mit Hinweisen auf eine Verbesserung der Fertilität.⁹ Obgleich bisher keine randomisierte Studie den möglichen positiven Effekt einer Schilddrüsenhormonmedikation bei Frauen mit subklinischer Hypothyreose und Autoimmunthyreopathie zeigen konnte, gibt es im Rahmen von Metaanalysen Hinweise darauf, dass bei Frauen mit eingeschränkter Fertilität und Autoimmunthyreopathie mit einem TSH-Wert über 4,0mU/l die Initiierung einer Schilddrüsenhormonmedikation das Eintreten einer Schwangerschaft nach künstlicher Befruchtung begünstigt.¹⁰ Aus diesem Grund gilt die generelle Empfehlung, bei einem erhöhten TSH-Basalwert und einem erhöhten Autoantikörperwert (TPO bzw. TAK) mit einer Schilddrüsenhormonmedikation zu beginnen.

Eine entsprechende Substitution soll jedoch weiterführende Maßnahmen zur Einleitung einer künstlichen Befruchtung nicht unnötig verzögern.

Zudem gilt es, bei Patientinnen mit erhöhten Antikörpern auch während der Schwangerschaft engmaschige Kontrollen durchzuführen, da die höhere Östrogen-Progesteron-Ratio ein Stimulus für die Autoimmunität sein kann und es aufgrund der stärkeren Bindung von freiem Schilddrüsenhormon auch häufiger und frühzeitiger zu einem Abfall des freien Schilddrüsenhormons kommen kann. Gerade im ersten Trimenon sollte auch bei Frauen, die bereits unter Schilddrüsenhormonmedikation stehen, auf die zeitnahe Adaptierung der Dosierung geachtet werden. Folglich empfiehlt es sich, in vierwöchigem Abstand die freien Schilddrüsenhormonwerte inkl. des TSH-Wertes zu kontrollieren.

Abschließend ist entsprechend den vorliegenden Leitlinien zusammenfassend festzustellen, dass allgemein eine Substitution ohne nachgewiesene Autoimmunthyreopathie im Falle einer subklinischen Hypothyreose nicht zwingend erforderlich ist. Bei Frauen vor und während der assistierten Reproduktion ist es dennoch auf Basis der bestehenden Daten empfehlenswert, mit einer Schilddrüsenhormonmedikation bei einem TSH-Wert von über 2,5mU/l zu beginnen.¹¹

Rolle der Autoimmunität bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch

Bei Frauen mit eingeschränkter Fertilität wird vor der geplanten assistierten Reproduktion eine Erhebung der Schilddrüsenhormonwerte inkl. Feststellung einer möglichen Autoimmunität der Schilddrüse (Bestimmung der Autoantikörper und Ultraschall der Schilddrüse) empfohlen. Gerade erhöhte Autoantikörper stellen einen wichtigen Prädiktor für die potenzielle Entwicklung einer Schilddrüsenunterfunktion während und nach der Gestation dar. Sollte zum Zeitpunkt der künstlichen Befruchtung noch kein Substitutionsbedarf gegeben sein, so sollten erhöhte Antikörper Anlass sein, gerade in der Frühschwangerschaft engmaschig die Schilddrüsenwerte zu kontrollieren, weil sich ein entsprechender Substitutionsbedarf kurzfristig ergeben kann. Außerdem ist eine Autoimmunität der Schilddrüse häufig mit einem PCO-Syndrom/POI sowie auch mit einer idiopathischen Fertilitätseinschränkung assoziiert.¹²

Ein erhöhter TSH-Wert über 3,5mU/l steht mit einem eingeschränkten Outcome nach künstlicher Befruchtung in Zusammenhang und außerdem zeigte eine Substitution mit Thyroxin bei Frauen mit einem TSH-Wert über 4,0mU/l ein besseres Outcome in Bezug auf die „Live-Birth“-Rate,¹³ was die klinische und prognostische Bedeutung der Schilddrüsenhormone in der Reproduktionsmedizin zusätzlich unterstreicht.