Neues aus der Welt der Hepatologie

Kürzlich wurden Arbeiten zu den Risiken nach TIPS-Implantation veröffentlicht und eine neue S3-Leitlinie zu autoimmunen Lebererkrankungen steht nun zur Verfügung. Aktuelles gibt es aber auch über die Desinfektion von Hepatitis-A-Viren, außerdem hat es eine Publikation über die Funktion von hepatischen Sternzellen in Nature geschafft.

Risiken nach TIPS-Eingriff

Der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS) ist ein wichtiges und innovatives Verfahren zur Behandlung einer Leberdekompensation. Er senkt den Pfortaderdruck und kann Komplikationen wie innere Blutungen verhindern. Die Prognose nach der Implantation eines TIPS ist allerdings schwierig. Nun hat die German Cirrhosis Study Group zwei Studien zur Risikoabschätzung nach einem TIPS-Eingriff veröffentlicht, deren Erkenntnisse dabei helfen könnten, TIPS-Patient:innen in Zukunft gezielter zu überwachen und frühzeitig Maßnahmen zu ergreifen, um Komplikationen zu verhindern.

FIPS zur Risikoabschätzung

Ziel der ersten Studie war es, den klinischen Verlauf nach TIPS-Implantation anhand des Freiburger Index für das Überleben nach TIPS (FIPS) zu charakterisieren.¹ Der FIPS erlaubt eine sehr gute Stratifizierung der Patient:innen in eine Hochrisikogruppe mit signifikant reduziertem Überleben nach der Implantation eines TIPS und eine Niedrigrisikogruppe.

Insgesamt wurden 1359 Patient:innen mit Zirrhose, die zur Behandlung von rezidivierendem oder refraktärem Aszites oder zur Sekundärprophylaxe von Varizenblutungen zur TIPS-Implantation eingeteilt waren, retrospektiv eingeschlossen. Der klinische Verlauf der Patient:innen nach der TIPS-Implantation wurde stratifiziert nach dem FIPS analysiert. Das primäre Studienergebnis war eine weitere Dekompensation innerhalb von 90 Tagen nach TIPS; sekundäre Ergebnisse umfassten ein akut-chronisches Leberversagen (ACLF) innerhalb von 90 Tagen und ein transplantationsfreies 1-Jahres-Überleben.

Eine weitere Dekompensation nach TIPS-Implantation trat innerhalb von 90 Tagen bei FIPS-Hochrisikopatient:innen signifikant häufiger auf als bei Niedrigrisikopatient:innen (kumulative Inzidenzfunktion 0,58 vs. 0,38; p<0,001; Abb. 1A). Außerdem entwickelten FIPS-Hochrisikopatient:innen signifikant häufiger ein ACLF (0,18 vs. 0,08; p=0,008; Abb. 1B). Uni- und multivariable Regressionsanalysen des konkurrierenden Risikos bestätigten, dass FIPS-Hochrisikopatient:innen unabhängig voneinander eine weitere Dekompensation (Subdistribution HR: 1,974; 95%CI: 1,531–2,544; p<0,001) und ACLF (Subdistribution HR: 2,586; 95%CI: 1,449–4,616; p=0,001) nach TIPS vorhersagten.¹ Wichtig ist, dass eine weitere Dekompensation und ein ACLF nach TIPS mit einem signifikant reduzierten transplantationsfreien Überleben verbunden waren.

Die Ergebnisse zeigen, dass sich der FIPS eignet, um die Entwicklung einer weiteren Dekompensation und eines ACLF nach einer TIPS-Implantation vorherzusagen.

Prognostische Bedeutung der hepatischen Enzephalopathie

Die hepatische Enzephalopathie (HE) isteine häufige Komplikation nach Einlage eines TIPS, die prognostische Bedeutung einer offenen HE nach TIPS bleibt jedoch umstritten. In dieser zweiten Studie der German Cirrhosis Study Group wurden 2137 Patient:innen untersucht, bei denen zwischen 2004 und 2021 ein TIPS eingesetzt worden war.² Patient:innen mit präemptiver TIPS-Insertion, hepatozellulärem Karzinom, fehlenden Daten und nicht-PTFE-ummantelten Stents wurden ausgeschlossen. Die Ergebnisdaten wurden bis zu 30 Monate nach der TIPS-Insertion ausgewertet.

Insgesamt wurden 1356 Patient:innen (mittlerer MELD-Wert: 13, mittleres Alter: 60, 64% männlich, 12% HE vor TIPS) eingeschlossen. Generell war eine HE nach TIPS mit einem kürzeren Überleben verbunden (Subdistribution [s]HR: 1,41; 95%CI: 1,15–1,73; p<0,001; Abb. 2). Außerdem wurde untersucht, ob der HE-Grad einen Einfluss auf das Überleben hat, dabei wurde kein Unterschied im Überleben zwischen Patient:innen mit HE Grad 2 und HE Grad 3/4 festgestellt.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer HE betrug in der Kohorte 26 Tage, weshalb eine Einteilung in eine frühe HE (Auftreten innerhalb von 30 Tagen nach TIPS) und eine späte HE (mehr als 30 Tage nach dem TIPS) erfolgte. In der Analyse der Gesamtkohorte hatten Patient:innen, die eine frühe HE nach TIPS erlitten, ein signifikant kürzeres Überleben als Patient:innen, die keine HE nach TIPS erlitten (frühe HE; sHR: 2,02; 95%CI: 1,59–2,57; p<0,001). Im Gegensatz dazu wurden ähnliche Überlebensraten zwischen Patienten mit später HE nach TIPS und solchen ohne HE festgestellt.

Darüber hinaus wiesen Patient:innen miteiner HE in der Vorgeschichte (sHR: 1,59; 95%CI: 1,21–2,07; p<0,001) sowie mit einer HE in der Vorgeschichte und einer frühen HE nach TIPS (sHR: 3,44; 95%CI: 2,34–5,04; p<0,001) ein kürzeres Überleben auf. Diese Ergebnisse wurden in den Landmark- und multivariablen Analysen bestätigt.²

Die Studie zeigt, dass eine frühe HE nach TIPS mit einem signifikant verkürzten Überleben verbunden ist. Daher sollten Patient:innen, bei denen eine frühe HE auftritt oder die eine Vorgeschichte von HE haben, engmaschig überwacht werden.

S3-Leitlinie zu autoimmunen Lebererkrankungen

Autoimmune Lebererkrankungen sind selten, aber die häufigsten unter den seltenen Lebererkrankungen. Die vor Kurzem veröffentlichte Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) stellt erstmals evidenzbasierte Standards zur Diagnostik und Therapie auf S3-Niveau bereit.³ Unter der Leitung von Prof. Dr. Ansgar W. Lohse, Hamburg, wird insbesondere auf die Transition von pädiatrischen Betroffenen ins Erwachsenenalter eingegangen. Denn während sich die primär biliäre Cholangitis (PBC) praktisch ausschließlich im Erwachsenenalter manifestiert, treten die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und die autoimmune Hepatitis (AIH) manchmal auch schon im frühen Kindes- und Jugendalter auf.

Allgemeine Diagnostik

Die wichtigsten Empfehlungen hinsichtlich der Diagnostik: Bei klinischem Verdacht auf eine AIH sollen initial quantitatives Immunglobulin G und die Autoantikörperkerne (ANA), glatte Muskulatur (SMA)/Aktin und Anti-SLA/LP-Autoantikörper bestimmt werden. Zur Sicherung der Diagnose sollte allerdings sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Zur Prognoseabschätzung bei erwachsenen Patient:innen mit einer autoimmunen Lebererkrankung ist eine transiente Elastografie zur Diskriminierung eines frühen oder fortgeschrittenen Krankheitsstadiums indiziert.

AIH

Bei der AIH ist neu, dass sowohl die Induktion als auch der Erhalt einer vollständigen Remission angestrebt werden sollte, um die Progression zu verhindern. Die Diagnose und die Therapieadhärenz müssen überprüft werden, wenn nach 6 Monaten keine vollständige laborchemische Remission erreicht wird. Steroide sollen zur Induktion der Remission eingesetzt werden, wobei – im Gegensatz zu früheren Empfehlungen – eine Dosis von ≤0,5mg/kg KG/d Prednisolon bei Erwachsenen in der Regel ausreichend ist. Mittel- und langfristig sollte allerdings eine Azathioprin-Monotherapie angestrebt werden, um Steroidnebenwirkungen zu vermeiden.

PBC

Auch die Empfehlungen hinsichtlich der Diagnose und Therapie der PBC wurden auf den neuesten Stand gebracht. Zur Diagnose einer PBC müssen 2 von 3 Kriterien erfüllt werden:

1. erhöhte Cholestaseparameter (insbesondere erhöhte alkalische Phosphatase, AP)

2. Nachweis von antimitochondrialen Antikörpern (AMA) – insbesondere AMA-M2 – oder PBC-spezifische antinukleäre Antikörper (ANA)

3. typische Histologie mit chronischer, nichteitriger, destruierender Cholangitis

Die Standardtherapie der PBC ist Ursodeoxycholsäure (UDCA) in einer Dosierung von 13–15mg/kg KG/d, lebenslang verabreicht. Bei Pruritus kann zusätzlich das Austauscherharz Colestyramin in zeitlichem Abstand (2–4 Stunden) zur Einnahme von UDCA und ggf. weiteren Medikamenten eingesetzt werden. Wenn die Patient:innen noch kein Bezafibrat in ihrer Therapie hatten, kann dieses alternativ eingesetzt werden (Achtung: „off-label use“).

Noch keinen Einzug in diese S3-Leitlinie haben die aktualisierte Risikostratifizierung sowie die Definition neuer Therapieziele gefunden. Es soll auf eine Zweitlinientherapie gewechselt werden, wenn nach 6–12 Monaten UDCA-Therapie keine biochemische Remission im Sinne von normalisierten ALP- und Bilirubin-Werten erreicht wird. Auch die neu zugelassenen Therapieoptionen in der Zweitlinie werden in der Leitlinie nur am Rande gestreift: In den Zulassungsstudien führten die PPAR-Agonisten Elafibranor und Seladelpar zu biochemischem Ansprechen und zeigten darüber hinaus Wirksamkeit bei Pruritus und PBC-assoziierter Fatigue.

PSC

Die wichtigsten Empfehlungen zu PSC beinhalten u.a. die Diagnose sowie die Nomenklatur und Therapie von Gallengangsstrikturen: Das Vorliegen einer PSC sollte primär mittels MRT inklusive MRCP bei anhaltend erhöhten Cholestaseparametern differenzialdiagnostisch abgeklärt werden. Im Sinne einer einheitlichen Nomenklatur wird empfohlen, Gallengangsstrikturen bei PSC als „hochgradig“ zu bezeichnen, wenn in der MRT/MRCP eine nachweisbare Striktur von Ductus hepatocholedochus (DHC), Ductus hepaticus dexter (DHD) oder Ductus hepaticus sinister (DHS) mit >75%iger Reduktion des Gangdurchmessers zu sehen ist. Bei Vorliegen einer „hochgradigen Striktur“, die mit Symptomen und/oder Zeichen der obstruktiven Cholestase oder einer bakteriellen Cholangitis einhergeht, soll man den Terminus „klinisch relevante Striktur“ einsetzen.

Das bevorzugte Verfahren zur endoskopisch-interventionellen Therapie von Gallengangstrikturen sollte die Ballondilatation (ggf. nach vorheriger Bougierung) sein, in Einzelfällen oder bei unzureichendem Therapieansprechen kann eine Stenteinlage für weniger als 6 Wochen erfolgen. Auch bei PSC-Patient:innen sollten zur Pruritustherapie Bezafibrat oder Rifampicin verwendet werden.

Schwangerschaft und Lebertransplantation

Bei AIH-Patientinnen mit Kinderwunsch ist eine entsprechende Beratung der behandelnden Ärzt:innen vor allem hinsichtlich der Medikation angezeigt, da einige eingesetzte Therapeutika embryotoxisch sind. Zudem sollte darauf geachtet werden, dass bei AIH z.B. häufig ein postpartaler Schub auftritt. PSC-Patientinnen ohne fortgeschrittene Leberfibrose, portale Hypertension oder Komplikationen sollte grundsätzlich nicht von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Man muss in diesem Zusammenhang allerdings auf eine möglicherweise erhöhte Rate an frühzeitigen Entbindungen und Kaiserschnittgeburten hinweisen.

An eine Lebertransplantation gedacht werden sollte bei PBC- und AIH-Patient:innen im Stadium der Leberzirrhose, die kein ausreichendes laborchemisches Ansprechen auf die Standardtherapie zeigen. Bei Patient:innen mit einer akut-schweren AIH sollte die Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum umgehend erfolgen. Ähnliches gilt für Kinder und Jugendliche mit autoimmunen Lebererkrankungen: Wenn bei ihnen nach 12 Monaten unter First-Line-Therapie keine biochemische Response zu verzeichnen ist oder sie eine akute Präsentation mit eingeschränkter Synthese (INR ≥2,0 oder INR ≥1,5 und hepatische Enzephalopathie) aufweisen, sollten sie in einem pädiatrischen Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden. Je früher, desto besser: Aufgrund der Wartezeiten sollte die Transplantationsevaluation frühzeitig erfolgen.

Nur wenige Desinfektionsmittel inaktivieren das Hepatitis-A-Virus

Das Hepatitis-A-Virus (HAV) ist für um die 159000 Infektionen und 39000 Todesfälle jährlich verantwortlich. Der primäre Übertragungsweg ist fäkal-oral über kontaminiertes Trinkwasser und Lebensmittel. Bei hohen Infektionszahlen wird zu Oberflächendesinfektion geraten, obwohl nur begrenzte Daten zur Oberflächenstabilität und Empfindlichkeit gegenüber Flächendesinfektionsmitteln vorliegen. Nun hat sich gezeigt, dass das HAV widerstandfähiger ist als bislang angenommen.

Die Stabilität von HAV auf Edelstahlscheiben über einen Zeitraum von 60 Tagen und seine Empfindlichkeit gegenüber neun verschiedenen handelsüblichen Flächendesinfektionsmitteln wurden untersucht.⁴ Die Stahlscheibenträger wurden mit HAV-Partikeln geimpft und über einen entsprechenden Zeitraum bebrütet. Darüber hinaus wurde die HAV-Resistenz gegenüber verschiedenen Gruppen von Desinfektionsmitteln in unterschiedlichen Konzentrationen und Einwirkungszeiten gemäß den Herstellerrichtlinien getestet. Es zeigte sich, dass HAV bis zu 40 Tage lang von Edelstahlscheiben wiedergewonnen werden konnte, mit einer geschätzten Halbwertszeit von 18,63 Tagen. Mit Ausnahme der Produkte auf Aldehydbasis konnten alle untersuchten Produkte HAV nur unzureichend inaktivieren.⁴

Hepatische Sternzellen steuern Funktion und Regeneration der Leber

Hepatische Sternzellen (HSC) spielen eine zentrale pathogenetische Rolle bei der Entwicklung der Leberfibrose. Ihre von der Fibrose unabhängigen und homöostatischen Funktionen sind jedoch nach wie vor nur unzureichend bekannt. In Nature beschrieben Wissenschaftler:innen der Medizinischen Fakultät Mannheim, der Universität Heidelberg und der Columbia University, New York, nun, dass die Sternzellen für die Regeneration der Leber und den Leberstoffwechsel essenziell sind.⁵

Mithilfe von HSC-depletierten Mäusen konnten sie zeigen, dass die Absenz von HSC die WNT-Aktivität und die Zonierung von Hepatozyten verändert, was zu deutlichen Veränderungen der Leberregeneration, des Cytochrom-P450-Stoffwechsels und der Schädigung führt. R-Spondin 3 (RSPO3), das bevorzugt in den Sternzellen gebildet wird und den wichtigen WNT-Signalweg in Leberzellen steuert, konnte als verantwortlich für diese hepatozytenregulierenden Effekte von HSC identifiziert werden. Die HSC-selektive Deletion von RSPO3 hatte die gleichen Auswirkungen wie die HSC-Depletion auf die Hepatozytengenexpression, die Zonierung, die Lebergröße, die Regeneration und die Cytochrom-P450-vermittelte Entgiftung und verschlimmert die mit Alkohol und metabolischer Dysfunktion assoziierte steatotische Lebererkrankung.⁵

Die RSPO3-Expression nimmt mit der HSC-Aktivierung ab – niedrige RSPO3-Spiegel waren mit ungünstigen Krankheitsverläufen bei Patient:innen mit alkoholassoziierter und metabolischer Fettlebererkrankung assoziiert. Die schützenden und hepatozytenregulierenden Funktionen der HSZ werden also über RSPO3 vermittelt und sollten in aktuelle therapeutische Konzepte integriert werden. Statt sich ausschließlich auf die Hemmung der Sternzellen zu fokussieren, um die Entstehung einer Fibrose zu verhindern, könnten künftige Behandlungen auf die schützenden Funktionen der HSC abzielen.

Literatur: