Immuncheckpoint-Inhibitor-induzierte Erkrankungen

Die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren kann das Überleben von Tumorpatienten verlängern, doch häufig treten autoimmune Nebenwirkungen auf. Diese Problematik, mit Schwerpunkt auf dem Management gastrointestinaler Komplikationen, wurde an einer Fortbildung der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie behandelt.

Durch Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) induzierte Erkrankungen können jedes Organsystem betreffen. Für die Gastroenterologen sind diese immunvermittelten Nebenwirkungen (NW) der ICI von besonderer Bedeutung, denn häufige Komplikationen betreffen (unabhängig von der Tumorlokalisation) den Gastrointestinal(GI)-Trakt. Zudem werden ICI auch in der Immuntherapie (ITx) von GI-Tumoren eingesetzt; sie sind zugelassen zur Behandlung von Tumorerkrankungen des luminalen GI-Trakts und der Leber, z.B. bei speziellen Konstellationen des Platten- oder Adenokarzinoms des Ösophagus oder Magenkarzinoms, beim MSI-high-Kolorektalkarzinom sowie beim hepato- und cholangiozellulären Karzinom.

Mechanismen von Wirkung und Nebenwirkung

ICI aktivieren die Tumorabwehr, indem entzündungsdämpfende Interaktionen zwischen T-Lymphozyten und Antigen-präsentierenden Zellen bzw. Tumorzellen unterbrochen werden. Prominente Beispiele sindmonoklonale IgG-Antikörper gegen die Rezeptoren CTLA-4 und PD-1 auf T-Zellen undgegen PD-L1, das von Tumorzellen stark exprimiert wird. Eine Übersicht über die zugelassenen Wirkstoffe bietet die Tabelle 1.

Die Mechanismen der unerwünschten autoimmunen Wirkungen der ICI umfassen die Aktivierung autoreaktiver T-Lymphozyten mit Infiltration des entsprechenden Organs, die Dysregulation von B-Lymphozyten mit Bildung von kreuzreaktiven Antikörpern, direkte Toxizität und die vermehrte Produktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine.¹ Auch Wechselwirkungen mit dem Mikrobiom und genetische Varianten spielen eine Rolle. Durch die Vielzahl der Einflussfaktoren kommt es bei den Patienten zu unterschiedlicher Ausprägung von Autoimmunität, Entzündung und Gewebeschädigung unter einer ICI-Therapie.

Komplikationen unter ICI-Therapie

Durch eine ICI-Therapie können Autoimmunerkrankungen neu entstehen und subklinisch vorbestehende demaskiert werden. Klinisch werden immunbezogene unerwünschte Ereignisse sowie Schübe bestehender Autoimmunerkrankungen und vermehrtes Auftreten paraneoplastischer Symptome beobachtet. Am häufigsten sind kutane NW der ICI-Therapie (Juckreiz, makulopapulöser Ausschlag, Entwicklung von Lichen planus oder Vitiligo bis hin zu schweren NW wie DRESS- und Stevens-Johnson-Syndrom. Häufig sind GI-Komplikationen (v.a. Kolitis und Hepatitis) und Endokrinopathien (z.B. Thyreoiditis, Hypophysitis). Es kommen auch neurologische NW (meist das periphere Nervensystem betreffend) vor sowie rheumatologische NW (Arthritiden meist grosser Gelenke), thrombotische Mikroangiopathien, Vaskulitiden und Pneumonitis. Kardiale Komplikationen sind selten.

Die Häufigkeit der NW ist vor allem bei den CTLA-4-Inhibitoren dosisabhängig. Kombinationen von PD-1- und CTLA-4-Inhibitoren haben höhere NW-Raten. Grad I/II-NW treten mit CTLA-4-Antikörpern in bis zu 70% der Fälle auf, mit Hemmern der PD-1-Achse bei 50–60%; Grad-III/IV-NW sind mit 20% bei CTLA-4-Inhibitoren ebenfalls häufiger als bei PD-1/PD-L1-Hemmern (5–10%). NW mit tödlichem Ausgang haben eine Prävalenz von <1%. Die autoimmunen NW treten typischerweise 6 bis 12 Wochen nach Therapiebeginn auf, doch gibt es Fälle, bei denen NW erst ein Jahr nach Beendigung der Therapie manifest wurden.

Therapie immunbedingter NW der ICI

Die Therapie kann sich an 2022 aktualisierten ESMO-Leitlinien anlehnen.² Auf Diagnose und Grading der NW sowie Ausschluss von Differenzialdiagnosen folgt bei einem Schweregrad ≥2 eine adäquate Immunsuppression. Deren Wirksamkeit soll nach 3 Tagen evaluiert werden, um gegebenenfalls die Therapie anzupassen. Zur Wirksamkeit der Medikation bei immunbedingten NW der ICI gibt es keine prospektiven Studien, doch werden in erster Linie Glukokortikoide empfohlen. Wenn diese nicht ausreichend wirken, können in der Zweitlinie Biologika (z.B. Antikörper gegen TNFα, CD20 und proinflammatorische Interleukine) eingesetzt werden. Auch die Verwendung alternativer Immunsuppressiva (z.B. Mycophenolat-Mofetil [MMF], Tacrolimus, Cyclosporin, Cyclophosphamid, Methotrexat, JAK-Inhibitoren) kann erwogen werden. Die ESMO-Leitlinien schlagen detaillierte Algorithmen zum Management der verschiedenen ICI-bedingten NW mit diesen Optionen vor.² Meist sind die Toxizitäten der ICI gut behandelbar, wie eine Reihe von Fallbeispielen verdeutlicht (s. Kasten).

ICI-bedingte Diarrhö und Kolitis

Diarrhö und Enterokolitis sind die häufigsten durch ICI verursachten Komplikationen im GI-Trakt. Sie treten bei Therapie mit CTLA-4-Inhibitoren deutlich häufiger auf (bis zu 35%) als mit Inhibitoren der PD-1-Achse (bis zu 10%). Die Symptome sind bekannt: Durchfall, Bauchschmerzen, Fieber, Gewichtsverlust, Elektrolytveränderungen etc. Differenzialdiagnostisch ist die ICI-bedingte Kolitis abzugrenzen von infektiösen Kolitiden, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), ischämischer Kolitis, durch Medikamente (z.B. NSAR) ausgelöster Kolitis und der Divertikulitis. Die Diagnostik sollte Stuhlkulturen (inkl. Cl. difficile) sowie den CMV-Nachweis aus dem Blut und ggf. aus einer Schleimhautbiopsie enthalten. Die Bildgebung ist sehr unsensitiv und hilft bei der Diagnosestellung nur wenig; sie ist nur bei schwerer Kolitis geboten, um Komplikationen wie Kolonperforation, Abszesse und Megakolon auszuschliessen. Eine Endoskopie sollte ab Grad II durchgeführt werden; hier kann man bei ICI-induzierter Kolitis Rötungen, Erosionen, Ulzerationen, Blutungen und eine Granularität der Schleimhaut sehen. Histologisch zeigt sich bei leichtem Befall eine Verdickung der Lamina propria mit Einwanderung von Entzündungszellen und intraepithelialer Lymphozytenansammlung; bei schwerer Entzündung kommen eine Kryptitis und Kryptenabszesse und schliesslich Ulzerationen hinzu. Im Vergleich zur CED sind Störungen der Kryptenarchitektur selten.

Ein Therapiealgorithmus, der speziell für die klinischen Gastroenterologen nützlich erscheint, wurde 2020 publiziert (Abb. 1).³ Demgemäss wird die ICI-bedingte Kolitis vom Grad 1 symptomatisch behandelt (ballaststoffarme Diät und evtl. Loperamid). Ab Grad 2 sollen Immunsuppressiva eingesetzt werden. Niedrigrisiko-Patienten erhalten zunächst Kortikosteroide; wenn eine Besserung ausbleibt, kann deren Dosis erhöht werden oder auf einen Anti-TNF- (Infliximab) oder Anti-α4β7-Integrin-Antikörper (Vedolizumab) gewechselt werden. Bei schwerem Befall (z.B. tiefen und grossen Ulzerationen oder Befall oberhalb des linksseitigen Kolons) soll man mit einer Kombinationstherapie aus Kortikosteroid und Infliximab beginnen; nach drei Tagen soll der Therapieerfolg evaluiert werden, um gegebenenfalls die Dosis anzupassen oder auf eine Drittlinie umzustellen. Für die Drittlinie stehen unter anderem der fäkale Mikrobiomtransfer, JAK-Inhibitoren, Ustekinumab, Cyclosporin und Calcineurin-Inhibitoren zur Verfügung.Etwa die Hälfte der Patienten reagiert sehr gut auf Kortikosteroide. Bei denjenigen mit unzureichendem Ansprechen tritt oft mit Anti-TNF Besserung ein. Nur rund 10% der Patienten benötigen eine Drittlinientherapie.

Eine zweite Form, die durch ICI ausgelöst werden kann, ist die mikroskopische Kolitis mit den Subformen lymphozytäre und kollagene Kolitis, bei denen die Endoskopie meist nur milden Befall mit Schleimhautschwellung und diffuser Rötung zeigt. Leitsymptom ist bei beiden Formen die wässrige Diarrhö. Bei der lymphozytären Kolitis liegt histologisch eine Infiltration der Lamina propria mit intraepithelialen Lymphozyten vor, bei der kollagenen Kolitis eine diskontinuierliche Verdickung des Kollagenbandes. Behandelt wird auch hier in erster Linie mit Kortikosteroiden (z.B. Budesonid über 12 Wochen).

ICI-induzierte Hepatitis

Unter einer ICI-Therapie tritt in 5–10% der Fälle eine Hepatitis auf. Die ICI-bedingte Hepatitis ist histologisch nur schwer von einer Autoimmunhepatitis zu unterscheiden. Meist sind die Patienten beschwerdearm, doch sind die Transaminasen erhöht; diese sollten daher in jedem Zyklus einer ICI-Therapie kontrolliert werden. Selten kommt es zu Ikterus, Fieber, Übelkeit oder Inappetenz. Bei Patienten, die wegen eines hepatozellulären Karzinoms eine ICI-Therapie erhalten, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten der Hepatitis als NW.

Ist eine ICI-induzierte Hepatitis diagnostiziert, soll die ICI-Behandlung pausiert werden. Die Therapie bei Grad II der Hepatitis besteht aus oralen Glukokortikoiden; ab Grad III wird deren Dosis gesteigert und eine i.v. Gabe erwogen. In der Zweitlinie stehen z.B. MMF, IL-6- und Calcineurin-Inhibitoren sowie Azathioprin zur Verfügung.

Rechallenge nach ICI-induzierter Erkrankung?

Im Prinzip kann eine erneute ICI-basierte Therapie nach einer zuvor behandelten ICI-induzierten Erkrankung erfolgen. Jedoch werden in bis zu 50% der Fälle wieder immunbedingte NW auftreten. Man kann versuchen, das NW-Risiko zu reduzieren, z.B. indem man statt einer ICI-Kombinationstherapie nur eine Komponente gibt oder indem man die ICI-Klasse wechselt (PD-1- statt CTLA-4-Inhibitor oder umgekehrt); auch wird eine niedrig dosierte Immunsuppression zusätzlich zur ICI-Therapie in Einzelfällen diskutiert.

Quelle:

Literatur: