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Highlights zu funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen: Krankheiten der Brain-Gut-Achse
<p class="article-intro">In diesem Artikel gehen wir auf die neuen Rome-IV-Leitlinien und einige interessante Studien zu funktionellen gastroduodenalen Krankheiten und dem Reizdarmsyndrom (IBS) ein, welche bei der diesjährigen Digestive Disease Week (DDW 2016), 21.–24. Mai in San Diego, präsentiert wurden.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Diverse gastrointestinale Erkrankungen der Brain-Gut-Achse durch Rome-IV-Leitlinien sowohl in Klinik als auch Forschung neu klassifiziert; grundlegende Veränderung gegenüber Rome-III-Leitlinien ist (beinahe) komplette Aufhebung der Terminologie «funktionell»</li> <li>Weitere wichtige Änderungen durch Rome IV: Neueinteilungen von Krankheiten, die u.a. durch zentralwirksame Substanzen verursacht werden (z.B. Opioid-induzierte Obstipation, narkotisches Darmsyndrom, Cannabis-bedingtes Hyperemesissyndrom)</li> <li>Beim IBS wurde Terminologie «Unwohlbefinden» aus Definition gestrichen</li> <li>Bei IBS-Subtypen, die nicht mehr als gänzlich unterschiedliche Krankheitsbilder betrachtet werden, sollte Analyse des Stuhlgangs nur auf symptomati-sche Episoden bezogen werden</li> </ul> </div> <h2>Rome-Kriterien</h2> <p>Die Rome Foundation wurde Ende der 1980er-Jahre ins Leben gerufen, als das Verständnis für die Pathophysiologie der funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen noch sehr unzureichend war und es noch keine international anerkannten Leitlinien oder Klassifikationssysteme diesbezüglich gab. Über die letzten Jahre gewannen die Rome-Kriterien primär in der Forschung, nun auch in der Klinik immer mehr an Bedeutung.<sup>1</sup><br /> <br /> <strong>Rome IV – was ist neu?</strong><br /> Die Definition der «funktionellen Magen-Darm-Erkrankung» hat sich über die letzten Jahre von initial «Abwesenheit einer organischen Erkrankung» zu einer «stressbedingten oder psychiatrischen Erkrankung», weiter zu einer «Motilitätsstörung» und mit Rome III schliesslich zu einer «funktionellen Magen-Darm-Erkrankung» geändert. Bei den Rome-IV-Kriterien wurde nun Wert darauf gelegt, dass die Definition so formuliert wird, dass sie «positiv», d.h. nicht «Ausschluss einer Erkrankung» ist, den Stand der aktuellen Wissenslage reflektiert und nicht stigmatisierend wirkt.<sup>2</sup><br /> Somit lautet die aktuelle Definition nun folgendermassen: Funktionelle gastrointestinale Krankheiten sind Erkrankungen der Brain-Gut-Achse. Es ist eine Gruppe von Krankheiten, welche klassifiziert wird durch gastrointestinale Symptome und sich auf folgende Kombinationen beziehen kann: Motilitätsstörungen, viszerale Hypersensitivität, beeinträchtigte Mukosa-, Immunfunktion, Darmflora oder ZNS-Verarbeitung.<br /> <br /><strong> Elimination der Terminologie «funktionell»</strong><br /> Die Terminologie «funktionell» ist unspezifisch und potenziell stigmatisierend. Daher wurde «funktionell» sowohl aus dem Überbegriff, wie oben erwähnt, als auch aus diversen Untergruppen der Rome- III-Krankheiten (z.B. aus den «funktionellen» ösophagealen, gastroduodenalen, anorektalen, Darm-, Gallenblasen- und Sphinkter-Oddi-Krankheiten) eliminiert.<br /> <br /><strong> Zentralvermittelte gastrointestinale Schmerzen</strong><br /> Das funktionelle abdominale Schmerzsyndrom («functional abdominal pain syndrome») wurde in «zentralvermitteltes abdominales Schmerzsyndrom» umbenannt, um die vorherrschende Beteiligung des zentralen Nervensystems in der Entstehung der Symptome zu akzentuieren.<br /> <br /><strong> Substanz-bedingte Symptome</strong><br /> Das «narcotic bowel syndrome» (Opioid-induzierte gastrointestinale Hyperalgesie) wird neu zu den zentralvermittelten gastrointestinalen Schmerzsyndromen gezählt, die Opioid-induzierte Obstipation zu den (ehemals funktionellen) Darmkrankheiten und das Cannabis-bedingte Hyperemesissyndrom (in Abgrenzung zu «cyclic vomiting syndrome») zu den gast-roduodenalen Krankheiten.<br /> <br /><strong> Refluxhypersensitivität (hypersensitiver Ösophagus)</strong><br /> Zusätzlich zum funktionellen Thoraxschmerz wurde neu die seit längerer Zeit bereits gebräuchliche Refluxhypersensitivität den ösophagealen Krankheiten hinzugefügt. Dies trifft auf Patienten zu, welche einzelne (physiologische) Refluxepisoden als Sodbrennen wahrnehmen, trotz einer normwertigen Anzahl an Refluxepisoden.<br /> <br /><strong> Elimination der Sphinkter-Oddi-Dysfunktion Typ I und III</strong><br /> Die Sphinkter-Oddi-Dysfunktion Typ I und III (gemäss Milwaukee-Klassifikation) wurden aus den Rome-IV-Kriterien entfernt.<sup>3</sup> Somit sollte bei Patienten ohne bewiesene Gallengangsobstruktion von einer ERCP mit Sphinkterotomie abgesehen werden und primär eine symptomatische Behandlung erfolgen. Neu werden die funktionellen biliären Sphinkter-Oddi-Erkrankungen als eine Kategorie angesehen, welche durch biliär verursachte Schmerzen, erhöhte Leberenzyme oder einen dilatierten Gang (nicht beides) in Abwesenheit von Gallengangssteinen oder strukturellen Abnormalitäten verursacht sind.<br /> <br /><strong> Anpassung der Definition der IBS-Subtypen</strong><br /> Die IBS-Subtypen «Obstipation», «Diarrhö», «gemischt» und «unklassifiziert» werden in den Rome-IV-Leitlinien nicht mehr als unterschiedliche Krankheiten betrachtet. Sie werden als ein Spektrum von zusammenhängenden, pathophysiologischen Eigenschaften angesehen, welche sich je nach Quantität, Intensität und Schwere der Symptome klinisch patientenspezifisch unterschiedlich ausdrücken.<br /> Zudem wurden auch die Kriterien der IBS-Subtypen so angepasst, dass sie sich nur auf die Proportionen der symptomatischen Stuhlgänge anstelle von allen Stuhlgängen beziehen. Dies unter anderem mit der Absicht, den gemäss Rome-III-Kriterien oft diagnostizierten Subtyp des nicht klassifizierten IBS (IBS-U) zugunsten von vermehrtem IBS-C, IBS-D und IBS-A zu reduzieren.<br /> <br /><strong> Entfernung der Terminologie «Unwohlbefinden» («discomfort»)</strong><br /> «Unwohlbefinden» («discomfort») wurde aus der Definition des IBS gestrichen und nur die «Schmerzen» belassen. Dies zur Vermeidung einer symptombezogenen, kulturell unterschiedlichen Interpretation des Wortes «Unwohlbefinden».<br /> <br /><strong> Zusammenführung der Diagnosen «chronisch idiopathische Nausea» und «funktionelles Erbrechen»</strong><br /> Die Rome-III-Diagnosen «chronisch idiopathische Nausea» und «funktionelles Erbrechen» wurden, aufgrund von fehlenden unterschiedlichen Konsequenzen bezüglich der Diagnostik und Therapie, zu einer Diagnose – «Syndrom von chronischer Nausea und Erbrechen» – vereint.<sup>4</sup></p> <h2>Reizdarmsyndrom (IBS)</h2> <p><strong>«Pancreatitis and Hepatobiliary Events in the Phase 2 and Phase 3 Clinical Trials of Eluxadoline<sup>5</sup>»</strong><br /> Hintergrund: Eluxadolin, ein gemischter µ- und κ-Opioidrezeptoragonist und δ-Opioidrezeptorantagonist, wirkt lokal im Gastrointestinaltrakt und wird für die Behandlung von IBS-D zugelassen (FDA-zugelassen, Marktzulassung in der Schweiz für 2017 geplant). In den Phase-2- und -3-Studien konnte eine simultane Verbesserung der Abdominalschmerzen und der Stuhlkonsistenz aufgezeigt werden. Generell wurde die Medikation (in einer Dosierung von 75mg bzw. 100mg zweimal täglich) gut vertragen. Dennoch traten wenige Fälle von Pankreatitis und Sphinkter-Oddi-Spasmen auf, welche Cash et al von der University of South Alabama, USA, analysierten.<br /> Methoden: Patienten, welche die Rome- III-Kriterien für IBS-D erfüllten, wurden in eine doppelt verblindete, placebo- kontrollierte Phase-2- (IBS-2001) und zwei Phase-3-Studien (IBS-3001, IBS-3002) eingeschlossen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten zweimal täglich Eluxadolin (5, 25, 100 oder 200mg [Phase 2]; und 75 oder 100mg [Phase 3]) oder Placebo während 12, 26 oder 52 Wochen in IBS-2001, IBS-3001 und IBS-3002. Die Angaben über die Sicherheit wurden aus den Phase-2- und -3-Studien zusammengefasst und beinhalteten alle Daten von Patienten, welche mehr als eine Dosis des Studienmedikamentes erhielten. Ein unabhängiges Komitee evaluierte prospektiv die mutmasslichen Sphinkter-Oddi-Spasmen, die hepatobiliären Ereignisse (erhöhte Transaminasen, welche mit Abdominalschmerzen assoziiert waren) oder Pankreatitis in den Phase-3-Studien und retrospektiv in der Phase-2-Studie.<br /> Resultate: Bei 0,6 % (13/2292) der mit Eluxadolin behandelten Patienten (0,2 % , 0,8 % und 1,8 % bei 75mg, 100mg und 200mg) traten Sphinkter-Oddi-Spasmen auf. Zu erhöhten Transaminasen und Abdominalschmerzen kam es in 9 Fällen, zu Pankreatitis in 3 Fällen und zu abdominalen Schmerzen mit <3-facher Lipaseerhöhung in einem Fall. Alle Sphinkter-Oddi-Spasmen, bei denen der Cholezystektomiestatus bekannt war (12/13 Patienten), traten bei Patienten ohne Gallenblase auf. Die Mehrheit der Sphinkter-Oddi-Spasmen (9/13; 69,2 % ) traten innerhalb der ersten 3 Tage der Eluxadolin-Behandlung und ohne klinische Spätfolgen auf. 6 weitere Fälle von Pankreatitis (6/2292; 0,3 % ) waren nicht mit Sphinkter-Oddi-Spasmen assoziiert, wovon 4 Fälle mit exzessivem Alkoholkonsum assoziiert waren. Bei allen Pankreatitisfällen handelte es sich um leichte Fälle, welche mit dem Abbruch der Eluxadolin-Therapie regredient waren.<br /> Zusammenfassung/Diskussion: Die Autoren kamen zum Schluss, dass das Auftreten von Sphinkter-Oddi-Spasmen und Pankreatitiden in den Eluxadolin-Phase-2- und -3-Studien insgesamt selten ist. Da die Sphinkter-Oddi-Spasmen stets früh und ausschliesslich bei cholezystektomierten Patienten auftraten, wurde die tiefere Dosierung von Eluxadolin (75mg) empfohlen. Zudem stellen Alkoholabusus, Alkoholabhängigkeit und exzessiver Alkoholkonsum eine Kontraindikation der Behandlung mit Eluxadolin dar, da die berichteten Pankreatitiden höchstwahrscheinlich mit übermässigem Alkoholkonsum assoziiert waren.<br /> Insgesamt stellt Eluxadoline, welches in der Schweiz unter dem Handelsnamen Truberzi auf den Markt kommen wird, eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit bei Patienten mit IBS-D dar. In den Phase-2- und -3-Studien traten nur wenige relevante Nebenwirkungen auf. Der Langzeitwirkeffekt und die Langzeitnebenwirkungen von Eluxadolin werden sich über die nächsten Jahre zeigen.<br /> <br /><strong> «Similarities and Differences in Clinical Phenotype Between Individuals with IBS-C and Chronic FC<sup>6</sup>»</strong><br /> Hintergrund: Die Symptome bei IBS-C und funktioneller Obstipation (FC) überlagern sich oft. Um die Ähnlichkeiten und Unterschiede bei Patienten mit IBS-C und FC besser zu verstehen, lancierten Shah et al von der University of Michigan, USA, eine landesweite Studie, in welcher sie die Verteilung von unteren und oberen gast-rointestinalen Symptomen bei diesen Patienten analysierten.<br /> Methoden: Patienten, welche die Rome- III-Kriterien für IBS-C und FC erfüllten, wurden mittels eines «NIH PROMIS®»-Fragebogens via eine neue E-Health-App (mit dem Namen «My Gi Health») identifiziert. Insgesamt füllten 71 813 US-Amerikaner, welche über eine Opt-in-Liste eines Auftragsforschungsunternehmens (Cint®) identifiziert worden waren, den Fragebogen aus. Während der ersten sieben Tage lieferten die Studienteilnehmer demografische und gastrointestinale symp­tomspezifische Informationen. Die Analyse der Symptomhäufigkeit wurde als Odds-Ratio (OR) für IBS-C im Vergleich zu FC durchgeführt. Für die statistische Adjustierung der demografischen Variablen (Alter, Geschlecht, Herkunft, Ausbildung, Zivilstand, Beruf, Einkommen und Anzahl Komorbiditäten) wurde eine Regressionsanalyse durchgeführt.<br /> Resultate: Von den 71 813 Teilnehmern erfüllten 970 Personen die Kriterien für IBS-C oder FC (257 bzw. 713). Die demografischen Daten waren in beiden Gruppen vergleichbar, ausser, dass FC-Patienten öfters verheiratet waren und eine höhere schulische Ausbildung und ein höheres Einkommen erzielten. Nach statistischer Adjustierung der demografischen Unterschiede war die Schwere der Obstipation (anhand des PROMIS-Scores) bei IBS-C und FC ähnlich. Patienten mit IBS-C berichteten häufigere (80.5 % vs. 51.3 % , OR 3.90 [2.73-5.57]) und schwerere Abdominalschmerzen (GI PROMIS symptom score 76.6 ± 20.9 vs. 68.2 ± 25.6, p<0.001) und Blähungen (69.7 % vs. 52.0 % , OR 2.17 [1.58-2.98]) (77.7 ± 21.3 vs. 65.1 ± 27.5, p<0.001) als FC-Patienten. Zudem litten IBS-C Patienten an schwereren funktionellen Thoraxschmerzen (GI PROMIS symptom score 69.4 ± 26.2 vs. 58.3 ± 27.1, p<0.001). Bezüglich Dysphagie, Sodbrennen und Nausea ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.<br /> Zusammenfassung/Diskussion: Die Studie konnte beim IBS-C eine erhöhte Prävalenz und Schwere von Abdominalschmerzen und Blähungen im Vergleich zu FC aufzeigen. Symptome des oberen GI-Traktes waren in beiden Gruppen häufig, jedoch wiesen IBS-C-Patienten schwerere funktionelle Thoraxschmerzen auf. <br /> Während das gehäufte Auftreten von Abdominalschmerzen bei IBS-C nicht erstaunt, da diese einen Teil der IBS-Definition darstellen, ist das gehäufte Auftreten von Blähungen dennoch interessant. Ob die gehäuften Blähungen und die schweren funktionellen Thoraxschmerzen als Zeichen der viszeralen Hypersensitivität zu werten sind oder bei IBS-C-Patienten tatsächlich mehr Blähungen bestehen, bleibt offen.</p> <h2>Funktionelle Dyspepsie</h2> <p><strong>«Effects of Mirtazapine Combined with Standard Medical Treatment in Patients with Functional Dyspepsia Accompanying Psychological Distress<sup>7</sup>»</strong><br /> Hintergrund: Die funktionelle Dyspepsie (FD) wird als biopsychosoziale Krankheit angesehen. Frühere In-vitro-Studien zeigten einen potenziellen Effekt von Mirtazapin in der Behandlung der funktionel-len Dyspepsie. In dieser Studie von Gong et al von der Nanjing University, China, wurde deshalb die Wirksamkeit von Mirtazapin bei Patienten mit FD und psychischer Begleiterkrankung untersucht.<br /> Methoden: Patienten mit FD und psychosozialer Belastung (Depression und/oder Angst und/oder Somatisierungsstörung durch einen Psychiater diagnostiziert) wurden in die Studie eingeschlossen. Es erfolgte eine Randomisierung in die Behandlungs- oder Placebogruppe. Eine Standardtherapie mit Omeprazol und Mosaprid (5HT4-Agonist) wurde bei beiden Gruppen durchgeführt. Zusätzlich erfolgte in der Behandlungsgruppe eine Therapie mit Mirtazapin, in der Kontrollgruppe mit Placebo. Patientendaten wurden zu Beginn und nach Abschluss der Therapie (nach 3 Monaten) erhoben. Um die FD-Symptome (auf einer 7-Punkte-Likert-Skala) zu analysieren, wurden die Rome-III-Kriterien, um den Status einer Depression, Angst- oder Somatisierungsstörung zu erfassen, die Symptom-Checkliste-90 (SCL-90) angewendet.<br /> Resultate: Von den 116 Patienten führten 48 in der Mirtazapin- und 55 in der Placebogruppe die Behandlung zu Ende. Nach der dreimonatigen Behandlung zeigte sich bei der Mirtazapin-Gruppe eine deutliche Verbesserung in der Schwere der FD-Symptome, dem Depressionsscore, den Somatisierungsscores und den totalen SCL-90-Scores gegenüber der Placebogruppe (p<0,05). Bezüglich Ängstlichkeit ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.<br /> Zusammenfassung/Diskussion: Mirtazapin in Kombination mit der Standardbehandlung war wirksamer als eine alleinige Standardtherapie bei Patienten mit FD und begleitender psychischer Belastung.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Insgesamt sind die neuen Rome-IV-Leitlinien weggekommen vom Begriff «funktionell», um bei der Definition der Krankheitsbilder mehr das Zusammenspiel der verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen und Symptome zu betonen. Die Umsetzung der Rome-IV-Leitlinien in Klinik und Forschung wird sich über die nächsten Jahre zeigen; eine Adaptation der deutschen S3-Leitlinie wird in zwei Jahren erwartet.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Drossman DA, Hasler WL: Rome IV – Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology 2016; 150(6): 1257-61 <br /><strong>2</strong> Drossman DA: Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features and Rome IV. Gastroenterology 2016; pii: S0016-5085(16)00223-7 <br /><strong>3</strong> Cotton PB et al: Rome IV. Gallbladder and Sphincter of Oddi Disorders. Gastroenterology 2016; pii: S0016-5085(16)00224-9 <br /><strong>4</strong> Stanghellini V et al: Rome IV – Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology 2016; pii: S0016-5085(16)00177-3 <br /><strong>5</strong> Cash BD et al: 1131 A Case Review of Pancreatitis and Hepatobiliary Events in the Phase 2 and Phase 3 Clinical Trials of Eluxadoline. Gastroenterology 2016; 150(4): S229 <br /><strong>6</strong> Shah ED et al: 1136 Similarities and Differences in Clinical Phenotype Between Individuals With Irritable Bowel Syndrome With Constipation and Chronic Functional Constipation. Gastroenterology 2016; 150(4): S231 <br /><strong>7</strong> Gong Y, Lin L: 168 Effects of Mirtazapine Combined With Standard Medical Treatment in Patients With Functional Dyspepsia Accompanying Psychological Distress: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 2016; 150(4): S43</p>
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