<p class="article-intro">Die vom Schweizer Nationalfonds finanziell geförderte «Swiss IBD Cohort Study» (SIBDCS) hat zum Ziel, Daten zur Pathophysiologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen zu sammeln und neue epidemiologische Erkenntnisse zu diesen Krankheiten zu gewinnen. Dies soll dazu dienen, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen in ihrer Entstehung und ihrem Einfluss auf das Leben der Betroffenen besser zu verstehen.</p>
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<p class="article-content"><p>Mithilfe der epidemiologischen Daten wollen wir auch Erkenntnisse darüber gewinnen, welche Umweltfaktoren eine Rolle bei der Entstehung chronisch- entzündlicher Darmerkrankungen bzw. bei der Auslösung von Erkrankungsschüben spielen, wie sich die Belastung der Patienten im Laufe der Jahre verändert hat, wie sich Therapien auf die Lebensqualität auswirken und wie wir insgesamt den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen können. Die Antragsteller der Kohortenstudie und alle Mitarbeitenden sind dem Schweizer Nationalfonds sehr dankbar, dass er über die letzten 10 Jahre eine Förderung dieses Projektes ermöglicht hat. Diese Förderung sowie der Enthusiasmus aller Beteiligten und die kontinuierliche Unterstützung vonseiten der Betroffenen haben es ermöglicht, dass Beachtenswertes erreicht werden konnte.</p> <h2>Eckdaten der Swiss IBD Cohort Study</h2> <p>Dank der Mitarbeitenden der SIBDCS und der Unterstützung durch die Betroffenen konnte in den vergangenen Jahren die Swiss IBD Cohort Study international Beachtung und Anerkennung erlangen. Jährlich bekommen die von Darmentzündung betroffenen Patienten und die behandelnden Ärzte einen umfangreichen Fragebogen zugesandt.<sup>1</sup> Die Rücklaufquote dieser Fragenbögen war über die Jahre erfreulich hoch, worauf weiter unten noch eingegangen wird. Die in den Fragebögen enthaltenen Daten werden validiert und am Datenzentrum der SIBDCS im Institut für Sozial- und Präventivmedizin am CHUV (Leitung PD Dr. Valerie Pittet) in eine zentrale Datenbank eingegeben.<sup>1</sup> Liegt ein zusätzliches Einverständnis vor, werden auch Blutproben und bei Koloskopien auch Darmbiopsien entnommen. Diese sind in der Biobank der SIBDCS am Institut für Pathologie der Universität Bern (Leitung Prof. Dr. Christof Müller) aliquotiert und werden bei –80°C gelagert.<sup>1</sup><br /> Die Eckdaten der SIBDCS verdeutlichen, wie viele Informationen bereits gewonnen werden konnten: Im Juni 2017 befanden sich validierte Informationen aus 30 740 Ärztefragebögen und 15 160 Patientenfragebögen in unserer Datenbank. Anfang 2017 hatten sich 3334 Betroffene bereit erklärt, in der SIBDCS mitzuarbeiten. 2768 (83 % ) tragen seit 10 Jahren kontinuierlich zur Studie bei.<br /> In der Biobank der SIBDCS in Bern wurden 45 514 Biosamples aliquotiert und geordnet. Hierzu zählen 5375 Schleimhautbiopsien, 18 346 Serumproben, 16 118 Plasmaproben und 5675 Proben genomischer DNA. 14 918 Proben wurden bereits für Projekte der SIBDCS von der Biobank und den antragstellenden Forschern wieder ausgegeben, was in einer Vielzahl von Projekten gemündet hat.<br /> Bei 2330 Betroffenen konnten die bekannten Risikogene für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen untersucht werden. Insgesamt wurden bei all diesen Patienten 389 sogenannte «single nucleotide polymorphisms» analysiert. Diese Punktmutationen im Genom sind mit dem Krankheitsrisiko assoziiert.<br /> Neben der Biobank für die Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde im Februar 2016 auch die Biobank für die «Schweizer Eosinophile-Ösophagitis( EoE)-Kohorte» nach Bern transferiert. In der EoE-Biobank befinden sich nun 877 Blutproben und 1267 Ösophagusbiopsien von Patienten mit eosinophiler Ösophagitis.<br /> Die Zahl der Forschungsprojekte, die innerhalb der Swiss IBD Cohort Study durchgeführt wurden, belief sich im März 2017 auf 318. Von diesen Projekten sind 142, das sind 45 % , bereits beendet.<br /> Insgesamt haben 300 Patienten (9 % ) die Teilnahme an der Kohorte wieder beendet. Gründe dafür sind zum Beispiel ein Umzug ins Ausland, dass die Patienten in der Beobachtungszeit verstarben oder (eher selten) nicht mehr bereit waren, die Fragebögen auszufüllen.<br /> In die pädiatrische Subkohorte der SIBDCS sind inzwischen über 200 Patienten eingeschlossen worden. In der Kinderkohorte ist ein höheres Follow-up von über 90 % zu beobachten. Nur 5 % haben bisher die Teilnahme gestoppt.<br /> Aus der SIBDCS haben die beteiligten Wissenschaftler inzwischen 210 Manuskripte publiziert. Der kumulierte «impact factor» liegt bei 930. Mehr als 5600-mal wurden Publikationen der Swiss-IBD-Kohortenstudie von anderen Autoren zitiert. In regelmässigen Newslettern informieren wir die beteiligten Betroffenen über die Ergebnisse der Studie.</p> <h2>«Trials within Cohorts» (TwiC)</h2> <p>Ein Ziel der Swiss-IBD-Kohortenstudie war es auch, innerhalb der Studie weitere klinische Studien zu entwickeln. Dies ist in der Zwischenzeit geschehen. So ist die VAMOS-Studie inzwischen abgeschlossen. Hierbei handelt es sich um eine prospektive Multicenter-Studie zur Evaluation der Wertigkeit einer monatlichen Bestimmung des fäkalen Calprotectins, um die Erkrankungen zu monitorisieren und Erkrankungsschübe vorherzusagen. Diese Studie wurde sowohl bei Patienten mit Morbus Crohn wie auch solchen mit Colitis ulcerosa durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass die monatliche Bestimmung des fäkalen Calprotectins in der Tat ein nützlicher Parameter ist, um frühzeitig Schübe bei IBD-Patienten vorherzusagen. Dies wiederum kann unter Umständen eine Anpassung der Therapie ermöglichen, bereits bevor klinische Symptome auftauchen. Letztlich zielt ein solches Projekt ganz klar darauf ab, das Management der Patienten zu verbessern.<br /> Eine weitere Studie, die wir im Rahmen der Swiss IBD Cohort Study durchgeführt haben, war die sogenannte ALERT-Studie.<sup>2</sup> Dabei wurde ein Fragebogen aus acht Fragen validiert, der einen positiven Calprotectin- Test vorhersagen kann. In der Hausarztpraxis findet sich normalerweise ein relativ hoher Prozentsatz an Patienten ein, die über abdominelle Beschwerden klagen. Die Bestimmung des fäkalen Calprotectins bei allen Patienten mit Bauchschmerzen würde zu hohen Testzahlen führen, die in der Hausarztpraxis in dieser Form nicht sinnvoll sind. Um die Vortestwahrscheinlichkeit zu erhöhen, haben wir den CalproQuest-Fragebogen entwickelt. Es geht darum, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen in der Hausarztpraxis früher zu identifizieren. Auch diese Studie ist beendet, zwei Manuskripte wurden erstellt und sind bereits eingereicht.<br /> Eine weitere Studie, die wir im Rahmen der SIBDCS durchgeführt haben, ist die sogenannte «Höhenstudie».<sup>3</sup> Unter der Leitung von Prof. Dr. med. Stephan Vavricka war in Vorarbeiten gezeigt worden, dass Höhenaufenthalte und Langstreckenflüge zu einem erhöhten Schubrisiko bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen führen.<sup>4</sup> Wir gehen nun davon aus, dass dieser Effekt unter anderem durch eine Hypoxie (Sauerstoffmangel im Gewebe) bedingt ist.<sup>5</sup> Um dies experimentell weiter zu untersuchen, wurden gesunde Kontrollprobanden und Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in stabiler Remission in einer Druckkammer des Schweizer Militärs in Dübendorf über drei Stunden hypoxischen Bedingungen ausgesetzt.<sup>3</sup> In dieser hypobaren Druckkammer wurde eine Höhe von 4000m über dem Meeresspiegel simuliert. Die Ergebnisse wurden in verschiedenen Studien ausgewertet.<sup>6</sup> Ein Teil der Daten wurde bereits in «Nature Communications » publiziert.<sup>7</sup><br /> Darüber hinaus erhielten wir vom Schweizer Nationalfonds die Möglichkeit, eine Studie zur Wirkung von Anthocyanen bei Colitis ulcerosa durchzuführen. Der volle Titel der Studie lautet «Multi-center, multi-national, randomized, double-blind, placebo- controlled, parallel group, face to face study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of an anthocyanin-rich extract (ACRE) in patients ulcerative colitis ». Die Vorbereitungen zu dieser Studie sind nun abgeschlossen, ein positives Ethikvotum liegt vor, wir hoffen, in absehbarer Zeit mit der Rekrutierung der Patienten beginnen zu können. In Vorarbeiten hatten wir zeigen können, dass getrocknete Heidelbeeren und ein Heidelbeerextrakt (Anthocyanextrakt) im Darm antientzündlich wirken.<sup>8–10</sup> Wir wollen nun in einer klassischen Medikamentenstudie diesen Anthocyan-reichen Heidelbeerextrakt gegen Placebo bei Patienten mit milder bis mässig aktiver Colitis ulcerosa trotz Standardtherapie klinisch testen.</p> <h2>Das Mikrobiotaprojekt</h2> <p>Ein grosses Teilprojekt der Swiss IBD Cohort Study ist die Charakterisierung des Darmmikrobioms bei unseren Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten. Man muss heute davon ausgehen, dass das Darmmikrobiom signifikant zu Schüben und zur Krankheitsausprägung beiträgt.<sup>11–15</sup> Sicherlich ist das intestinale Mikrobiom in seiner Zusammensetzung auch abhängig von Umweltfaktoren. Daher werden parallel zur Sequenzierung des Darmmikrobioms auch diese Umweltfaktoren detailliert erfasst. Darüber hinaus wurden, wie weiter oben erwähnt, alle genetischen Risikofaktoren bei unseren Patienten bestimmt.<sup>16, 17</sup><br /> Dieser enorme Datensatz erfordert neue Methoden zur Auswertung und Korrelation der Daten. Auch diese biostatistischen Verfahren mussten teilweise erst adaptiert werden. Die ersten Manuskripte zu diesem Thema sind nun in Vorbereitung. Die Daten, die gefunden wurden, sind überaus spannend und vertiefen unser Verständnis der Rolle der Darmmikrobiota bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.</p> <h2>Was hat uns die SIBDCS zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in der Schweiz gezeigt?</h2> <p>Mithilfe der SIBDCS konnten wir nachweisen, dass die Inzidenz und Prävalenz von IBD in der Schweiz nach wie vor ansteigen. <sup>18</sup> Zunächst gingen wir davon aus, dass die Inzidenz vor allen Dingen bei Kindern und Jugendlichen ansteigt. Unsere Daten zeigen jedoch, dass der Anstieg in allen Altersgruppen gleich verläuft. Insgesamt sind von der Absolutzahl her gesehen zwar mehr Jugendliche als früher erkrankt. Relativ gesehen ist jedoch keine signifikante Verschiebung zu jüngerem Alter zu sehen. Wie erwähnt, tritt die Erkrankung auf allen Altersstufen nun häufiger auf.<sup>18</sup><br /> Wie unsere Daten ebenfalls zeigten, dauert es aber bis zur Erkennung der Erkrankung bei 25 % der Betroffenen bis zu zwei Jahre.<sup>19, 20</sup> Eine besonders grosse Verzögerung in der Diagnostik von Morbus Crohn ist bei jungen Frauen zu beobachten.<sup>20</sup> Bei ihnen wird sehr leicht von einer Hypermenorrhö ausgegangen. Dass dies nicht ohne Konsequenz ist, zeigte eine weitere Analyse der Daten. Bei Patienten, bei denen sehr spät eine Diagnose erfolgt, ist das Risiko, sich im ersten Jahr nach Diagnosestellung einer OP unterziehen zu müssen, signifikant erhöht.<sup>21</sup> Die diagnostischen Verzögerungen führen also effektiv zu einem Schaden der Patienten. Um eine verbesserte Diagnostik zu gewährleisten, haben wir wie erwähnt die ALERTStudie lanciert, die mithilfe der Calprotectin- Bestimmung eine raschere Diagnostik ermöglichen soll.<sup>2</sup><br /> Wie oben dargestellt, zeigte eine Studie von Vavricka und Kollegen, dass Höhenaufenthalte und Überseeflüge zu einem erhöhten Risiko führen, Schübe von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zu erleiden.<sup>4</sup> Dies ist eine wichtige Information für alle Patienten und wurde uns von verschiedener Seite auch bestätigt. Wir raten inzwischen Patienten dazu, Vorkehrungen zu treffen, wenn sie bereits die Erfahrung gemacht haben, dass Flüge oder Reisen zu Schüben führen. Dies kann zum Beispiel durch die Einnahme von Budesonid oder 5-Aminosalicylsäure vor und während der Flugtage geschehen.<br /> In den letzten Jahren konnten wir im Rahmen der Swiss IBD Cohort Study auch zeigen, dass der pH-Wert des Gewebes eine wichtige Rolle im Entzündungsprozess spielt. Relevant hierfür sind sogenannte pH-Rezeptoren, die auch bei einer Hypoxie und einer dadurch bedingten Ansäuerung des Gewebes aktiviert werden.<sup>7, 22, 23</sup><br /> Ein weiterer Fokus unserer Arbeiten lag auf den sogenannten extraintestinalen Manifestationen von IBD.<sup>24–26</sup> Hierbei handelt es sich um Manifestationen der Erkrankungen ausserhalb des Darmes. Wir konnten zeigen, dass insbesondere die Gelenkbeteiligung eine wichtige extraintestinale Manifestation ist und die Lebensqualität vieler Patienten beeinträchtigt.<sup>26</sup> Die Prävalenz von solchen Gelenkbeteiligungen ist hoch. Sie ist häufiger bei Frauen, Patienten in höherem Alter und Patienten mit aktiver intestinaler Erkrankung. 26 Darüber konnte gezeigt werden, dass Tabakkonsum einen Einfluss auf die Gelenksbeteiligung bei IBD hat. Arbeiten von Vavricka und Kollegen zeigten auch, dass extraintestinale Manifestationen teilweise schon vor dem Auftritt und vor der Diagnose von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen erfassbar sind.<sup>25</sup><br /> Kollegen der SIBDCS konnten darüber hinaus nachweisen, dass Risikofaktoren für eine niedrige Knochendichte klar identifizierbar sind.<sup>27</sup> Wir konnten ein prädiktives Modell mit 7 klinischen Variablen erstellen, durch dessen Anwendung Knochendichtemessungen mit hoher Wahrscheinlichkeit vermeidbar sind.<sup>27</sup> Hiermit können also sinnlose Untersuchungen verhindert werden.<br /> Darüber hinaus fanden wir, dass es in unserer Kohorte nach wie vor eine sehr hohe Rate an Rauchern gibt, insbesondere unter jungen weiblichen Patienten mit Morbus Crohn.<sup>28</sup> Unglücklicherweise werden nur wenige supportive Massnahmen ergriffen, um einen Rauchstopp zu erreichen.<sup>28</sup> Hier ist klar Bedarf vorhanden, die Situation zu verbessern.<br /> In einer weiteren Untersuchung konnten wir zeigen, dass die Behandlung mit TNF-Antagonisten in den ersten zwei Jahren einer Morbus-Crohn-Erkrankung mit einem niedrigen Risiko verbunden ist, intestinale Strikturen zu erleiden.<sup>29</sup> Ein früher Gebrauch von Immunmodulatoren war ebenfalls mit einem reduzierten Risiko für Operationen vergesellschaftet.<br /> Darüber hinaus befassten wir uns intensiv mit der Ausprägung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen in unserer pädiatrischen Kohorte.<sup>18, 19, 30–36</sup> Auch Genderprobleme bei IBD wurden intensiv untersucht.<sup>37</sup> Es zeigte sich, dass Patienten eine Vielzahl von Sorgen hinsichtlich ihrer Erkrankung haben, die regelmässig erfasst werden sollten. Es fanden sich deutliche Unterschiede bei diesen Bedenken hinsichtlich des Geschlechts.<sup>37</sup> Frauen haben demnach zumeist ein deutlich höheres Bedürfnis an Informationen und suchen nach mehr Kommunikation über ihre Erkrankung.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Insgesamt können wir sagen, dass die Swiss IBD Cohort Study eine Reihe von wichtigen und interessanten Einblicken in das Krankheitsgeschehen und in den Verlauf chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen gebracht hat. Diese Erkenntnisse versuchen wir derzeit noch besser in die Praxis umzusetzen. Wir sind optimistisch, dass eine weitere Auswertung der Langzeitdaten dazu führen wird, diese Erkrankungen noch eingehender zu verstehen, und zu einer Verbesserung der Lebensqualität für die Betroffenen beitragen wird.</div></p>
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<p><strong>1</strong> Pittet V et al.: Cohort profile: the Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort Study (SIBDCS). Int J Epidemiol 2009; 38(4): 922-31 <strong>2</strong> Hasler S et al.: VAlidation of an 8-item-questionnaire predictive for a positive caLprotectin tEst and Real-life implemenTation in primary care to reduce diagnostic delay in inflammatory bowel disease (ALERT): protocol for a prospective diagnostic study. BMJ Open 2015; 5(3): e007306 <strong>3</strong> Vavricka S et al.: Protocol for a prospective, controlled, observational study to evaluate the influence of hypoxia on healthy volunteers and patients with inflammatory bowel disease: the Altitude IBD Study. BMJ Open 2017; 7(1): e013477 <strong>4</strong> Vavricka SR et al.: High altitude journeys and flights are associated with an increased risk of flares in inflammatory bowel disease patients. 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