Biomarker für Morbus Crohn

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Medizinische Klinik 1 der Friedrich-Alexander- Universität Erlangen-Nürnberg

Autor:

Dr. med. Marcel Vetter

Autor:

Prof. Dr. med. Raja Atreya

Korrespondierender Autor Oberarzt Bereich CED, Hochschul- und Studienambulanz Medizinische Klinik 1 Universitätsklinikum Erlangen E-Mail: raja.atreya@uk-erlangen.de

20.10.2016

Die Grundlage für eine optimale Therapie des Morbus Crohn stellen eine korrekte Diagnosestellung, die Beurteilung der entzündlichen Aktivität und die Abschätzung des weiteren klinischen Verlaufs dar. Hierbei gilt die Endoskopie mit histologischer Begutachtung als wesentlicher Bestandteil der Entscheidungsfindung. Die Durchführung einer endoskopischen Untersuchung ist jedoch durch potenziell auftretende Komplikationen, eingeschränkte Patientenmotivation und ökonomische Aspekte limitiert. Daher wurden in den letzten Jahren zunehmend nicht invasive Methoden (fort-)entwickelt – hierbei spielen Biomarker eine bedeutende Rolle. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Die Bestimmung von ANCA und ASCA ist hilfreich, sofern eine CED diagnostiziert ist, aber eine eindeutige Zuordnung zu Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auch nach ausführlicher Anamnese, klinischer Untersuchung, Bildgebung und Koloskopie/Gastroskopie nicht möglich ist.</li> <li>Die Bestimmung von fäkalem Calprotectin, insbesondere zur Beurteilung entzündlicher Aktivität, ist eine gute Alternative zur Endoskopie, kann diese jedoch nicht in jedem Fall ersetzen; zudem ist es hilfreich für die Abschätzung des Risikos für einen Schub und die Abgrenzung von CED vs. RDS.</li> <li>Kombinationen aus mehreren Biomarkern könnten künftig eine bessere Aussagekraft erzielen und ggf. stehen den Klinikern dann auch Möglichkeiten zur Abschätzung des Therapieansprechens zur Verfügung.</li> </ul> </div> Diagnosestellung Für eine korrekte Diagnosestellung bei M. Crohn werden primär klinische, bildgebende, endoskopische und histologische Befunde berücksichtigt. In ca. 1–20 % der Patienten kann nach Sicherung einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) anhand dieser Befunde keine definitive Zuordnung zu einer Colitis ulcerosa oder einem Morbus Crohn getroffen werden.1 In diesen Fällen wird von einer Colitis indeterminata gesprochen. Ein Teil dieser Fälle kann im Verlauf einer der beiden Entitäten zugeordnet werden. Eine frühzeitige Diagnosestellung wäre jedoch insbesondere für ein verbessertes Therapiemanagement und eine Abschätzung der Prognose von Bedeutung. Zahlreiche Untersuchungen beschäftigten sich bislang mit der Zuordnung von serologischen Antikörpern gegen Autoantigene und Bestandteile der intestinalen Mikrobiota zu den beiden Krankheitsentitäten der CED. In der klinischen Praxis werden bislang in vereinzelten Fällen hauptsächlich ANCA (antineutrophile cytoplasmatische Antikörper) und ASCA (Anti-S.-cervisiae-Antikörper) bestimmt. ANCA wurden ursprünglich im Rahmen von Kleingefässvaskulitiden entdeckt, sie werden jedoch auch häufig bei Patienten mit Colitis ulcerosa nachgewiesen. Hierbei wurden sowohl p-ANCA (= perinukleäre ANCA)2 als auch x-ANCA (= atypische ANCA)3 beschrieben. Die Antigene der ANCA bei Colitis ulcerosa (u.a. Cathepsin G, Laktoferrin, Lysozym, Katalase, α-Enolase, Histon 1)2, 4 unterscheiden sich von den klassischen ANCA-Antigenen bei Vaskulitis. Hier sind die Antikörper entweder gegen Myeloperoxidase (p-ANCA) oder Proteinase3 gerichtet (c-ANCA). ASCA binden an Mannane von Saccharomyces cerevisiae (und anderen Hefen) (Abb. 1). ASCA und weitere Antikörper gegen bakterielle Oberflächenproteine kommen gehäuft bei M. Crohn vor. Ob die serologisch nachgewiesenen Antikörper eine pathophysiologisch relevante Rolle spielen, ist unklar, z.B. können ANCA von Colitis-ulcerosa-Patienten im Gegensatz zu jenen von Vaskulitispatienten bei neutrophilen Granulozyten keinen «respiratory burst» auslösen.4 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Innere_1605_Weblinks_seite57.jpg" alt="" width="" height="" /> Im Rahmen einer prospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit Colitis indeterminata p-ANCA+/ASCA– für das Vorliegen einer Colitis ulcerosa (positiv prädiktiver Wert: 80 % ) und p-ANCA–/ASCA+ für das Vorliegen eines Morbus Crohn (positiv prädiktiver Wert: 63 % ) sprechen. Eine entscheidende Limitation für die klinische Anwendbarkeit ist hierbei jedoch der hohe Anteil von CED-Patienten, die weder ANCA noch ASCA exprimieren (48 % ).5 Da x-ANCA bei Colitis-ulcerosa-Patienten häufiger anzutreffen sind als p-ANCA, könnte sich unter Verwendung des Ersteren eine bessere Trennschärfe erzielen lassen (Sensitivität: 50 % vs. 32 % ; Spezifität: 96 % vs. 92 % ).6 Ferner wurde eine Vielzahl weiterer Antikörper, insbesondere gegen mikrobielle Oberflächenproteine (AMCA, ACCA, ALCA, Anti-L, Anti-C, Anti-OmpC, CBir-1 usw.), entdeckt. Diese wiesen gegenüber der Verwendung von ACSA jedoch keine signifikanten Vorteile auf (Abb. 2).7 Einige Studien zeigen jedoch, dass die Trennschärfe durch die Kombination mehrerer Marker möglicherweise verbessert werden kann.7 Die Bestimmung von Antikörpern gegen Autoantigene und bakterielle Bestandteile bei Diagnosestellung kann eine zusätzliche Information darstellen, welche jedoch isoliert betrachtet keine definitive Diagnosestellung ermöglicht. Es bedarf weiterer Forschung, um dem Kliniker auf diesem Gebiet aussagekräftigere Antikörper(-kombinationen) für die tägliche Praxis zur Verfügung stellen zu können. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Innere_1605_Weblinks_seite58.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Beurteilung der entzündlichen Aktivität</h2> Ist die Diagnose einer CED gestellt, ergeben sich weitere Anwendungen für Biomarker. So kann beispielsweise die entzündliche Aktivität sowohl anhand serologischer als auch fäkaler Marker beurteilt werden. Im Rahmen von entzündlichen Reaktionen werden die Zytokine TNF-α, IL-6 und IL-1 von Makrophagen und anderen Zellen des Immunsystems freigesetzt. Diese Zytokine führen u.a. zur Freisetzung von Akutphaseproteinen aus der Leber. Ein bekannter und klinisch relevanter Vertreter ist das CRP (C-reaktive Protein). Dieses Protein wurde bereits 1930 im Serum von Pneumoniepatienten entdeckt. Die Aufgabe von CRP besteht u.a. darin, eine Komplementreaktion mit damit einhergehender Opsonisierung bzw. Phagozytose auzuslösen. Es bietet sich insbesondere aufgrund der ausgeprägten Expressionssteigerung im Rahmen von Entzündungen (bis zu 1 000-fach) für die klinische Verwendung an.8 Eine Limitierung bezüglich der Spezifität stellen die vielfältigen zusätzlichen Ursachen für einen Anstieg des CRP dar (Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Malignome usw.). Im Rahmen von entzündlichen Darmerkrankungen ist das CRP der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) insbesondere hinsichtlich der Reaktionszeit sowie der Halbwertszeit (CRP: 19h; BSG: mehrere Tage)9 überlegen. Zu Procalcitonin existieren nur wenige Daten, diese sind im Vergleich zum CRP bezüglich der Abschätzung der entzündlichen Aktivität schlechter bis gleichwertig.10 Häufig findet sich bei entzündlicher Aktivität eine Thrombozytose,11 diese kann auch bei endoskopisch nachweisbarer entzündlicher Aktivität, jedoch normwertigem CRP vorliegen und ist dann oftmals ein klinisch hilfreicher Indikator.12 Bei Vorliegen einer entzündlichen Aktivität liegt zudem häufig eine Leukozytose vor. Die Anzahl der Leukozyten weist jedoch im Vergleich zum CRP eine geringere Sensitivität und Spezifität auf.13 In Zusammenschau der Daten scheint das CRP anderen Parametern aus dem Blut bezüglich der Beurteilung der entzündlichen Aktivität in den meisten Situationen überlegen zu sein. Allerdings ist die Aussagekraft des CRP aufgrund seiner mässigen Sensitivität bezüglich einer mukosalen entzündlichen Aktivität deutlich limitiert (49 % ).14 Auch bei ausgeprägter entzündlicher Aktivität der Mukosa kann ein normwertiges CRP vorliegen. Die fäkalen Marker (z.B. Calprotectin [FC] und Laktoferrin [LF]) werden im Rahmen eines entzündlichen Geschehens im Wesentlichen von intestinalen Granulozyten, jedoch auch von Monozyten, Makrophagen und Darmepithelzellen in das Darmlumen freigesetzt. Zwar sind sie ebenso wie die serologischen Marker nicht CED-spezifisch, jedoch ein Nachweis für enterale Entzündungen. Sie können auch im Zusammenhang mit Infektionen, Neoplasien, Medikamenten (z.B. NSAR) und anderen Darmerkrankungen (z.B. Zöliakie, mikroskopische Kolitis, Lebens-mittelallergien/-unverträglichkeiten) in erhöhten Konzentrationen nachgewiesen werden.15 Calprotectin ist in der Lage, Kalzium zu binden, und wird den S100-Proteinen zugeordnet, es trägt daher auch die Bezeichnung S100A8/S100A9.16 In neutrophilen Granulozyten macht es 60 % der gesamten Proteinmenge des Cytosols aus16 und wirkt wie auch Laktoferrin chemotaktisch. Laktoferrin findet sich hingegen insbesondere in den Granula von Neutrophilen und bindet Eisen, weshalb ihm eine antimikrobielle Wirkung zugesprochen wird. Die Stabilität beider Proteine in den Stuhlproben ist sehr gut. Bei ähnlicher Sensitivität und Spezifität14 hat sich die Bestimmung von Calprotectin gegenüber Laktoferrin in der adulten Behandlung von CED-Patienten weitestgehend durchgesetzt, da hierzu auch die meisten Studien durchgeführt worden sind. Was die Beurteilung entzündlicher Aktivität betrifft, weist das fäkale Calprotectin laut einer Metaanalyse aus dem Jahr 2015 eine wesentlich höhere Sensitivität als das CRP auf (FC: 88 % [CU]/87 % [MC] vs. CRP: 49 % [CED]). Ein Anstieg des CRP war jedoch wesentlich spezifischer als ein erhöhtes FC (FC: 79 % [CU]/67 % [MC] vs. CRP: 92 % [CED]) (Tab. 1). Die Höhe des Calprotectins und anderer fäkaler Marker ist jedoch auch von der Lokalisation der entzündlichen Aktivität abhängig. Bei Entzündungen im Bereich des Kolons ist der Anstieg von Calprotectin in der Regel stärker als im Bereich des Ileums.20 Es empfiehlt sich, serielle Messungen des Calprotectinwerts bei dem jeweiligen Patienten durchzuführen. CRP und Calprotectin sind somit in der Lage, eine entzündliche Aktivität nicht invasiv, rasch und kostengünstig nachzuweisen. Diese Marker sind dem klinischen Crohnʼs Disease Activity Index (CDAI) und der Bestimmung von Leukozyten überlegen (Tab. 1).13 Gegenüber bildgebenden Methoden (Sonografie/MRT) weist die Bestimmung von Calprotectin eine vergleichbare Sensitivität bei etwas geringerer Spezifität auf.18, 19 Das CRP hingegen weist eine ähnliche Spezifität wie die Sonografie/MRT auf, geht dafür jedoch mit einer deutlich niedrigeren Sensitivität einher (Tab. 1).18, 19 Die Verwendung bildgebender Verfahren ermöglicht zudem die Lokalisation der entzündlichen Aktivität. Allerdings muss erwähnt werden, dass beim Ultraschall die Aussagekraft in hohem Masse von der Erfahrung des Untersuchers abhängt. Es empfiehlt sich, abhängig von der Krankheitsaktivität regelmässige Bestimmungen von CRP und/oder Calprotectin durchzuführen. Bei auffälligen Ergebnissen in Bezug auf die Biomarker und/oder auffälligem klinischem Bild sollte sich eine bildgebende und/oder endoskopische Diagnostik anschliessen. In Zukunft kann die Genauigkeit der Biomarker ggf. durch Kombinationen (z.B. CRP + FC + Thrombozyten) verbessert werden. Aktuell werden zudem weitere Indizes aus dem Blutbild (z.B. Verhältnis aus neutrophilen Granulozyten und Lymphozyten21 oder Erythrozytenverteilungsbreite22) auf ihre diagnostische Wertigkeit untersucht. Andere fäkale Marker haben sich insbesondere aufgrund mangelnder diagnostischer Überlegenheit oder Stabilität bei Raumtemperatur bisher in der Klinik nicht durchgesetzt. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Innere_1605_Weblinks_seite59.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Entzündungsparameter – Abgrenzung von CED und RDS</h2> Die Diagnose eines Reizdarmsyndroms (RDS) ist eine Ausschlussdiagnose. CED unterscheiden sich während der symptomatischen Phasen vom Reizdarmsyndrom im Wesentlichen durch die nachweisbare entzündliche Aktivität. Daher könnten bei dieser Unterscheidung Marker mit hoher Sensitivität für entzündliche Aktivität hilfreich sein. Sowohl das CRP als auch das fäkale Calprotectin weisen laut einer aktuellen Metaanalyse bezüglich der Abgrenzung einer CED von einem RDS eine gute Trennschärfe auf.23 Bei entsprechender Prätestwahrscheinlichkeit ist bei einem CRP von ≤5mg/l oder einem fäkalen Calprotectin von ≤40ng/g die Wahrscheinlichkeit für eine CED ≤1 % . In diesem Kontext waren die Blutsenkungsgeschwindigkeit und das fäkale Laktoferrin nicht aussagekräftig.23 <h2>Entzündungsparameter – Prognose des weiteren Verlaufs</h2> Bei CED-Patienten mit einem erhöhten CRP-Wert ist das Risiko für einen Schub um den Faktor 3–58 und für eine Hospitalisation um den Faktor 6 erhöht.24 Bei M. Crohn mit einer entzündlichen Aktivität im terminalen Ileum und einem zur Diagnosestellung erhöhten CRP (Grenzwert 53mg/l) steigt das Risiko für eine OP um das 6-Fache an.24 Das CRP steigt häufig 4–6 Monate vor einem (klinisch manifesten) Schub an, sodass sich ein Kontroll-intervall von 3–4 Monaten anbietet.24 Für das Abschätzen des Risikos einer klinisch manifesten, entzündlichen Aktivität zum Zeitpunkt der klinischen Remission kann somit das CRP, aber noch viel mehr Calprotectin nützlich sein.24 Im Rahmen einer prospektiven Studie an Patienten mit M. Crohn konnte gezeigt werden, dass Calprotectin dem CRP sowohl hinsichtlich Sensitivität als auch Spezifität für die Vorhersage eines entzündlich bedingten Schubes überlegen ist. Hierbei ging ein erhöhtes CRP (>9mg/l) mit einem 8-mal so hohen Risiko und ein erhöhtes Calprotectin (>340µg/g) mit einem 18-mal so hohen Risiko für einen Schub innerhalb der nächsten 12 Monate einher (Tab. 1).17 Nach Durchführung einer Ileozökalresektion besteht ein hohes Risiko (ca. 70 % ) für die Notwendigkeit einer weiteren Operation.24 Das Risiko in dieser Situation für den individuellen Patienten korrekt einzuschätzen und die Indikation für eine remissionserhaltende Therapie richtig zu stellen gestaltet sich oftmals schwierig. In dieser Situation ist primär die Durchführung einer Ileokoloskopie nach 6 Monaten üblich. Aufgrund des hohen negativ prädiktiven Wertes (93 % ) eines FC von unter <100µg/g kann in dieser Situation bei asymptomatischen Patienten ggf. auf die Durchführung einer endoskopischen Kontrolle verzichtet werden.25 Hierbei ist allerdings erneut die Abhängigkeit des Calprotectinspiegels von der Lokalisation der Entzündung zu beachten und in der Interpretation der Werte zu berücksichtigen. <h2>Abgrenzung – infektiöse Kolitis oder Schub eines M. Crohn?</h2> Vor der Einleitung einer immunsuppressiven Therapie bei Verdacht auf einen Schub von M. Crohn sollte, sofern zeitlich vertretbar, eine infektiöse Kolitis ausgeschlossen werden. Goldstandard hierbei sind die (wiederholte) Anlage von Stuhlkulturen (Salmonellen, Shigellen, Yersinien, Campylobacter), Testung auf das Clostridium-difficile-Toxin und Zytomegalievi- rus (CMV) sowie bei entsprechender Anamnese weitere Stuhlkulturanforderungen. Nachteilig hierbei ist jedoch die zeitliche Latenz bis zum Vorliegen eines Befundes. In einer prospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass ein erhöhtes Procalcitonin (PCT) ein starker Hinweis auf eine infektiöse Genese der intestinalen Entzündung ist (PCT ≥0,5ng/ml; Spezifität: 92 % ), die Sensitivität ist jedoch mässig (40 % ). Bei einem Grenzwert von 0,1ng/ml ergab sich eine hohe Sensitivität (93 % ) bei deutlich reduzierter Spezifität (50 % ). In dieser Studie war die Verwendung des CRP oder der Blutsenkungsgeschwindigkeit zur Abgrenzung eines infektiösen Geschehens nicht geeignet. Interessanterweise war eine Leukozytose (≥15 000 Leukozyten/µl) ebenfalls ein starker Prädiktor für eine infektiöse Genese (Spezifität 91 % ).10 <h2>Ein Blick in die Zukunft: molekulare endoskopische Bildgebung zur Vorhersage des Therapieansprechens</h2> In einer kürzlich publizierten klini-schen Phase-I-Studie zur endoskopischen molekularen Bildgebung konnte erstmalig eine Vorhersage des therapeutischen Ansprechens auf eine nachfolgende TNF-Antikörper-Therapie bei Morbus-Crohn-Patienten durchgeführt werden.26 Hierbei wurde ein eigens hergestellter GMP-konformer, fluoreszenzmarkierter TNF-Antikörper lokal auf die entzündete Mukosa der Patienten appliziert, um anschliessend mittels endoskopischer konfokaler Laser-Endomikroskopie (CLE) eine Detektion und Quantifizierung der membranständigen TNF(mTNF)-positiven Zellen in vivo zu ermöglichen. Zuvor erhobene grundlagenwissenschaftliche Daten wiesen darauf hin, dass mTNF für den Entzündungsprozess bei CED eine bedeutsame Rolle spielt und dementsprechend auch am molekularen Wirkmechanismus der TNF-Antikörper entscheidend beteiligt ist.27 Die nachfolgende Datenauswertung zeigte eine signifikante Korrelation zwischen der klinischen Effektivität der Anti-TNF-Therapie bei Morbus-Crohn-Patienten und der Anzahl der per CLE detektierten mTNF-positiven intestinalen Zellen. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass eine molekulare Bildgebung mit fluoreszenzmarkierten Antikörpern als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf eine TNF-Antikörper-Therapie bei Morbus-Crohn-Patienten dienen kann. Diese Vorgehensweise könnte künftig eine neuartige, individualisierte Therapie ermöglichen. <h2>Zusammenfassung und Ausblick</h2> Biomarker stellen eine wichtige Säule in der Diagnostik chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen dar. Insbesondere bei Diagnosestellung und Beurteilung der entzündlichen Aktivität können sie dem Kliniker hilfreiche Informationen liefern Gleichzeitig müssen jedoch auch die Limitationen dieser Marker bei ihrer Interpretation berücksichtigt werden. Weitere Studien müssen zeigen, ob andere Marker oder Kombinationen mehrerer Marker die Aussagekraft dieser diagnostischen Methoden weiter erhöhen. Fortschritte auf diesem Gebiet wären von hoher klinischer Relevanz. Vielleicht finden auch Marker für Fibrosierung oder Malignome Anwendung in der Klinik. In Anbetracht der wachsenden Auswahl therapeutischer Möglichkeiten bei gleichzeitig unklarem Therapieansprechen für den individuellen Patienten a priori ist die Entwicklung von prognostischen Biomarkern wichtig für ein optimales Therapiemanagement. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Odze RD: Mod Pathol 2015; 28: S30-46 2 Reumaux D et al: Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 19-35 3 Vernier G et al: Curr Gastroenterol Rep 2004; 6: 482-7 4 Mitsuyama K: World J Gastroenterol 2016; 22: 1304-10 5 Joossens S et al: Gastroenterology 2002; 122: 1242-7 6 Barahona-Garrido J et al: Am J Gastroenterol 2009; 104: 1854-5 7 Kaul A et al: Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1872-84 8 Ansar W, Ghosh S: Immunol Res 2013; 56: 131-42 9 Vermeire S: Gut 2006; 55: 426-31 10 Thia KT-J et al: Dig Dis Sci 2008; 53: 2960-8 11 Harries AD et al: Br Med J Clin Res Ed 1983; 286: 1476 12 Nakarai A et al: Intern Med 2014; 53: 1905-11 13 Schoepfer AM et al: Am J Gastroenterol 2010; 105: 162-9 14 Mosli MH et al: Am J Gastroenterol 2015; 110: 802-19 15 Basso D et al:Clin Chem Lab Med 2014; 52 16 Montalto M et al: Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 1569-82 17 Kallel L et al: Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22: 340-5 18 Fiorino G et al: Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 23-31 19 Dong J et al: Eur Radiol 2014; 24: 26-33 20 Gecse K et al: Scand J Gastroenterol 2015; 50: 841-7 21 Sheng-Qiang G et al: Int J Clin Exp Pathol 2015; 8: 14779-85 22 Song CS et al: Dig Dis Sci 2012; 57: 1033-8 23 Menees SB et al: Am J Gastroenterol 2015; 110: 444-54 24 Chang S: World J Gastroenterol 2015; 21: 11246-59 25 Sands BE: Gastroenterology 2015; 149: 1275–1285.e2 26 Atreya R et al: Nat Med 2014; 20: 313-8 27 Atreya R et al: Gastroenterology 2011; 141: 2026-38 </div>

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