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Neue Therapiekonzepte in der Dermatologie

Zielgerichtete Ansätze bei Vitiligo und in weiteren Indikationen

<p class="article-intro">Für Vitiligo ist bislang keine kausale Therapie verfügbar. Neuere Erkenntnisse in der Pathophysiologie dieser Erkrankung stellen die Basis für die Entwicklung von zielgerichteten Substanzen dar. Generell vielversprechend sind JAK-Inhibitoren, die zurzeit bei Vitiligo und anderen dermatologischen Erkrankungen im Rahmen von klinischen Studien intensiv untersucht werden.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Vitiligo ist eine untersch&auml;tzte Krankheit</h2> <p>Gleich zu Beginn seines Vortrags stellte Univ.-Prof. Dr. Adrian Tanew, Univ.-Klinik f&uuml;r Dermatologie, Medizinische Universit&auml;t Wien, klar, dass es sich bei Vitiligo nicht lediglich um eine kosmetische Beeintr&auml;chtigung, sondern um eine untersch&auml;tzte Krankheit handelt. Diese wird sogar von Fach&auml;rzten nicht selten bagatellisiert und die Behandlung ist in &Ouml;sterreich durch die gesetzliche Krankenversicherung auch gar nicht abgedeckt. <br />Sch&auml;tzungen zufolge leiden in &Ouml;sterreich ca. 40 000 Patienten an dieser Pigmentationsst&ouml;rung, die Familienanamnese ist in 10&ndash;30 % positiv und die Vererbung ist polygenetisch. Viele Risikoallele finden sich auch bei anderen Autoimmunerkrankungen und es ist bekannt, dass es viele Vitiligo-assoziierte Komorbidit&auml;ten gibt. In einer retrospektiven Studie wurden bei 23 % der 3280 Vitiligopatienten Komorbidit&auml;ten &ndash; allen voran Schilddr&uuml;senerkrankungen und Psoriasis &ndash; nachgewiesen.<sup>1</sup> &bdquo;Hashimoto-Thyreoiditis ist die wichtigste Vitiligo-assoziierte Komorbidit&auml;t und ein Screening darauf sollte bei allen Vitiligopatienten unbedingt erfolgen&ldquo;, hob Tanew hervor. <br />Vitiligo hat aber auch ma&szlig;gebliche Effekte auf die Lebensqualit&auml;t (QoL) der Patienten: Im Gegensatz zur segmentalen kann die nichtsegmentale Vitiligo zu einer generalisierten Form voranschreiten. Dementsprechend sind die Betroffenen mit Unsicherheit bez&uuml;glich der weiteren Entwicklung ihrer Erkrankung konfrontiert. Das Gef&uuml;hl der kosmetischen Beeintr&auml;chtigung kann auch zu einem verminderten Selbstwert und einer Reduktion der QoL f&uuml;hren. Die Effekte auf die Psyche hinsichtlich des Risikos f&uuml;r eine Depression wurden in einer Metaanalyse von 1711 Vitiligopatienten identifiziert: Die Pr&auml;valenz f&uuml;r eine Depression lag bei 29 % und die Pr&auml;valenz f&uuml;r das Auftreten von depressiven Symptomen sogar bei 33 % . Im Vergleich zu den Kontrollgruppen hatten Vitiligopatienten ein um 4,96-fach erh&ouml;htes Risiko, eine Depression zu entwickeln.<sup>2 </sup></p> <h2>Pathophysiologie: kausale Therapie in Aussicht?</h2> <p>Bislang konnte noch keine kausale Therapie identifiziert werden, mit der Vitiligo effektiv behandelt werden kann. &bdquo;Wir verstehen die Erkrankung aber zunehmend besser und basierend darauf k&ouml;nnen neue Therapieans&auml;tze entwickelt werden&ldquo;, berichtete Tanew. <br />Melanozyten von Vitiligopatienten verhalten sich physiologisch dahin gehend anders, als sie nicht imstande sind, oxidativen Stress und andere Umweltfaktoren, denen sie ausgesetzt sind, zu bew&auml;ltigen. Dadurch entstehen fehlgefaltete Proteine, wodurch eine Sekretion von sog. DAMP (&bdquo;damage-associated molecular patterns&ldquo;) bewirkt wird. Diese werden an die Zellen des angeborenen Immunsystems weitergeleitet, die die Signale via PRR (&bdquo;pattern recognition receptors&ldquo;) erkennen, sodass eine Immunaktivierung resultiert: Dendritische Zellen wandern in die regionalen Lymphknoten und pr&auml;sentieren die melanozyt&auml;ren Antigene den T-Zellen. Diese l&ouml;sen in den Melanozyten eine zytotoxische Reaktion aus und f&uuml;hren diese in die Apoptose.<sup>3, 4</sup> <br />Vitiligo ist eine Interferon-&gamma;(IFN-&gamma;)- getriebene Erkrankung. Von IFN-&gamma; an Langerhans-Zellen und Keratinozyten ausgesendete Signale stimulieren die Produktion der Chemokine CXCL9 und 10. CXCR3 erkennt diese Chemokine und f&uuml;hrt in weiterer Folge zur Rekrutierung von CXCR3<sup>+</sup> T-Zellen. Substanzen, die an Zielstrukturen dieses Pathways ansetzen, k&ouml;nnten die Therapie von Vitiligo revolutionieren<sup>3</sup> (Abb. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1804_Weblinks_s14_abb1.jpg" alt="" width="1454" height="1176" /></p> <h2>JAK-Inhibitoren: Erfolg versprechend in der Dermatologie</h2> <p>Januskinasen (JAK) sind eine Familie intrazellul&auml;rer Tyrosinkinasen und kommen stets gepaart vor. Sie haben eine wesentliche Rolle bei der Signal&uuml;bertragung zahlreicher Zytokine, die in die Pathogenese inflammatorischer Erkrankungen involviert sind. In den vergangenen Jahren wurde ihnen verst&auml;rkt Aufmerksamkeit geschenkt, da sie als therapeutische Targets fungieren k&ouml;nnen.<sup>5</sup> &bdquo;Wir wissen inzwischen, dass es mehr als 60 Zytokine gibt, die &uuml;ber diesen Pathway agieren&ldquo;, berichtete Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Christopher Schuster, Univ.-Klinik f&uuml;r Dermatologie, Medizinische Universit&auml;t Wien. Die Funktionen von JAK sind extrem vielf&auml;ltig und h&auml;ngen davon ab, welche JAK kombiniert sind und mit welchen Zytokinen sie assoziiert sind. So f&uuml;hren JAK1 und 2 mit IFN-&gamma; zu antiviralen, inflammatorischen und antimykobakteriellen Reaktionen.<sup>5</sup> Zurzeit sind in Europa mit Ruxolitinib<sup>6</sup> (Myelofibrose und Polycythaemia vera), Tofacitinib<sup>7</sup> (rheumatoide Arthritis; RA, Colitis ulcerosa, Psoriasisarthritis) und Baricitinib<sup>8</sup> (RA) drei JAK-Inhibitoren (JAK-I) zugelassen, die alle JAK-I der ersten Generation sind. Auch im Bereich der Dermatologie wird der Einsatz von JAK-I in mehreren Indikationen erforscht. Zu Tofacitinib gibt es bereits einige abgeschlossene Phase-III-Studien (NCT01519089, NCT01186744, NCT01241591), mehrere Phase-II-Studien zu diversen JAK-I sind u.a. in den Indikationen Alopecia areata, Psoriasis, atopische Dermatitis und Vitiligo im Gange. Dabei werden auch JAK-I der zweiten Generation untersucht.<sup>9</sup> &bdquo;Von den 2<sup>nd</sup>-Generation- JAK-I erwarten wir uns, dass sie noch spezifischer wirken und mit weniger Nebenwirkungen assoziiert sind&ldquo;, merkte Schuster an, der am Beispiel von einigen dermatologischen Erkrankungen die Effekte von JAK-I erl&auml;uterte.</p> <h2>Alopecia areata (AA) und universalis (AU)</h2> <p>Bei AA treiben JAK-STAT-abh&auml;ngige Zytokine, einschlie&szlig;lich IFN-&gamma; und Interleukin-15, die Proliferation und Aktivierung von autoreaktiven T-Zellen voran, wobei Letztere die Haarfollikel attackieren.<sup>10</sup> Schuster pr&auml;sentierte den eindrucksvollen Fall eines Patienten mit Plaque-Psoriasis, der in der Anamnese eine AA aufwies, die sich zu einer AU entwickelt hatte. Der Patient erhielt eine Therapie mit dem JAK1/3-I Tofacitinib. Nach acht Monaten Therapie hatte er wieder volles Haar. Die Autoren berichteten, dass dies ihrem Wissen nach die erste Publikation &uuml;ber eine effektive Pathogenese-basierte Therapie bei einem Patienten mit AU sei.<sup>11</sup> In einer retrospektiven Studie wurde best&auml;tigt, dass bei 58 % der Patienten mit AA oder AU unter Tofacitinib zumindest eine 50 % ige Verbesserung erzielt werden konnte.<sup>12</sup></p> <h2>Atopische Dermatitis (AD)</h2> <p>Baricitinib wurde im Rahmen einer Phase-II-Studie an 124 Patienten mit AD in den Dosierungen 2 bzw. 4mg t&auml;glich vs. Placebo untersucht. Als prim&auml;rer Endpunkt war der Anteil jener Patienten definiert, bei denen im Vergleich zu Placebo in Woche 16 eine Reduktion im EASI (&bdquo;Eczema Area and Severity Index&ldquo;) um &ge;50 % (EASI-50) erzielt wird. In Woche 16 wurde bei signifikant mehr Patienten im 4mg-Arm vs. Placebo ein EASI-50 verzeichnet (61 % vs 37 % ; p=0,027). Der Anteil an Patienten mit einem EASI-50 war unter der 2mg- bzw. 4mg-Dosis vs. Placebo bereits in Woche 4 signifikant (beide p-Werte: &lt;0,001) (Abb. 2).<sup>13</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1804_Weblinks_s14_abb2.jpg" alt="" width="1469" height="1188" /></p> <p>&nbsp;</p> <h2>Ausblick</h2> <p>&bdquo;JAK-Inhibitoren stellen eine vielversprechende neue Behandlungsmodalit&auml;t dar. Wir hoffen, dass in Entwicklung befindliche Substanzen mit einer noch besseren Vertr&auml;glichkeit einhergehen&ldquo;, res&uuml;mierte Schuster. Als Zukunftsszenario erw&auml;hnte er die Untersuchung von Kombinationsstrategien, die Entwicklung von STAT-Inhibitoren, die am selben Signalweg unterhalb von JAK ansetzen,<sup>5</sup> sowie die Verf&uuml;gbarkeit von topischen Formulierungen, die sich zurzeit in klinischer Pr&uuml;fung befinden.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: ÖGDKA: Fortbildungsveranstaltung Ästhetik im Wandel der Zeit – künstlich vs. natürlich, „Pigment in der ästhetischen Medizin“, 12. Oktober 2018, Wien </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Sheth VM et al.: Dermatology 2013; 227: 311-315 <strong>2</strong> Wang G et al.: JEADV 2017; https://doi.org/10.1111/jdv.14739 <strong>3</strong> Frisoli ML, Harris JE.: J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 654-662 <strong>4</strong> Mosensen JA et al.: Exp Dermatol 2013; 22: 566-569<strong> 5</strong> Clark JD et al.: J Med Chem 2014; 57: 5023- 5038 <strong>6</strong> Fachinformation Ruxolitinib, Stand: Juni 2018 <strong>7</strong> Fachinformation Tofacitinib, Stand: Oktober 2018 <strong>8</strong> Fachinformation Baricitinib, Stand: M&auml;rz 2018 <strong>9</strong> Cinats A et al.: STL 2018; 23: 3 <strong>10</strong> Gilhar A et al.: Autoimmun Rev 2016; 15: 726-735 <strong>11</strong> Craiglow NG, King BA.: J Invest Dermatol 2014; 134: 2988-2990 <strong>12</strong> Liu LY et al.: JJAD 2017; 76: 22-28 <strong>13</strong> Guttman-Yassky E et al.: JAAD 2 018; d oi: 10.1016/j.jaad.2018.01.018</p> </div> </p>
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