Malignes Melanom

Weitere Studienergebnisse zu den neuen Therapieoptionen

Jatros

24.05.2017

Zu den neuen Optionen mit Immuntherapien und zielgerichteten BRAF- und MEKInhibitoren sind noch viele offene Fragen zu beantworten. Zum Beispiel, welchen Einfluss ein erhöhter LDH-Spiegel auf die Immuntherapien hat, wie effektiv und sicher neue Anti-BRAF/MEK-Kombinationen sind und wie diese sich im (neo)adjuvanten Setting verhalten. Es folgen Studienergebnisse, die bei der Jahrestagung der Society for Melanoma Research (SMR) präsentiert wurden. <hr /> Erhöhte Spiegel von Serumlaktatdehydrogenase( LDH) zu Therapiebeginn sind ein bekannter negativer prognostischer Marker. Für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Ipilimumab wurde ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 14,7 Monaten bei einem LDH =ULN, aber von nur 3,7 Monaten bei einem LDH >ULN beobachtet.1 In der CheckMate-067-Studie wurde der Therapievorteil von Nivolumab sowie der Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab gegenüber der Ipilimumab-Monotherapie gezeigt.2 Um eine statistisch relevante Aussage zu dem Therapieerfolg der Kombination in Assoziation mit dem LDHSpiegel machen zu können, wurden die Daten der Studien CheckMate-066, -067 und -069 in einer gepoolten Analyse diesbezüglich untersucht.3 Insgesamt wurden in die Analyse 1270 therapienaive Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eingeschlossen, von denen 407 mit der Kombination, 507 mit alleinigem Nivolumab und 356 mit alleinigem Ipilimumab behandelt wurden. 815 Patienten hatten normale LDHSpiegel, 455 Patienten erhöhtes LDH (>ULN) und 132 Patienten ein mehr als verdoppeltes LDH (>2x ULN). Mit höheren LDH-Spiegeln verschlechterte sich der Allgemeinzustand der Patienten und es wurde weniger häufig eine PD-L1-Expression =5 % festgestellt. Die Ansprechrate war erwartungsgemäß unter allen drei Therapieregimen am höchsten bei normalen LDH-Spiegeln mit 65 % , 51 % und 23 % unter Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab bzw. Ipilimumab. War das LDH erhöht, so sprachen 45 % , 31 % bzw. 10 % der Patienten auf die Therapieregime an. Bei mehr als verdoppeltem LDH waren es 33 % , 17 % bzw. 0 % der Patienten, allerdings handelte es sich hier um ein sehr kleines Patientenkollektiv, warnte James Larkin, London. Der Therapievorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) unter Kombinationstherapie wurde sowohl bei normalem als auch erhöhtem LDH gegenüber Ipilimumab (HR: 0,4 bzw. 0,5) und schwächer gegenüber alleiniger Nivolumab-Therapie gesehen (HR: 0,7 bzw. 0,8). Während Patienten mit einem LDH >2x ULN anscheinend nicht von Ipilimumab profitieren, waren 20 % der Patienten im Kombinationsarm und 10 % unter Nivolumab nach 12 Monaten progressionsfrei sowie 17 % und 10 % nach 18 Monaten. Patienten mit BRAF-Mutation und erhöhtem LDHSpiegel profitierten deutlich besser von der Kombinationstherapie als von den Monotherapien mit Nivolumab oder Ipilimumab (HR: 0,3 bzw. 0,4) (Abb. 1). Nebenwirkungen traten bei Patienten mit erhöhtem LDH nicht häufiger als bei normalem LDH auf. Larkin schlussfolgerte aus den Ergebnissen, dass in den Nivolumab-haltigen Armen – unabhängig vom LDH-Spiegel – dauerhaftes Ansprechen erreicht wurde. Die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab war auch bei Patienten mit erhöhten LDH-Spiegeln wirksamer als die Monotherapien. Dennoch bleiben Patienten mit erhöhtem LDH eine Gruppe mit einem hohen medizinischen Bedarf. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Derma_1702_Weblinks_s66_abb1.jpg" alt="" width="1187" height="870" /> <h2>Vielversprechende Ergebnisse mit BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombination</h2> Die Kombination des BRAF-Inhibitors Encorafenib mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib (COMBO450) zeigte in der COLUMBUS- Studie ein um 7,6 Monate verlängertes PFS gegenüber der Monotherapie mit Vemurafenib.4 In einem dritten Arm wurden Patienten mit einer Encorafenib- Monotherapie behandelt. Insgesamt wurden 577 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation in die Studie eingeschlossen. 65 % der Patienten im COMBO450-Arm, 75 % im Mono-Encorafenib-Arm und 83 % im Mono-Vemurafenib-Arm brachen die Therapie ab, zu 43 % , 45 % und 53 % aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung, zu 8 % , 12 % und 14 % aufgrund von Nebenwirkungen, aber auch zu 8 % , 16 % und 15 % auf Wunsch des behandelnden Arztes oder des Patienten. Das mediane PFS betrug 14,9 Monate im COMBO450-Arm versus 7,3 Monate unter Vemurafenib (HR: 0,54; p<0,001). Im Vergleich zwischen COMBO450 und Mono-Encorafenib wurde ein Unterschied von 5,3 Monaten gesehen (HR: 0,75; p=0,051). Der direkte Vergleich der beiden Monotherapie-Arme zeigte einen signifikanten PFS-Vorteil für Encorafenib (HR: 0,68; p=0,007). In Subgruppenanalysen in Bezug auf LDH, AJCC-Stadium, Vortherapie mit Ipilimumab oder PD1-/ PD-L1-Inhibitoren wurde ein deutlicher Therapievorteil für die Kombination gegenüber Vemurafenib, aber nur ein geringer Therapievorteil gegenüber Encorafenib beobachtet. 63 % versus 51 % versus 40 % der Patienten im COMBO450-, Encorafenib- Mono- bzw. Vemurafenib-Mono- Arm sprachen auf die Therapie an. 8 % , 5 % und 6 % der Patienten erreichten ein komplettes Ansprechen. Die Therapieregime wurden im Median über 51, 31 und 27 Wochen appliziert. Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten bei 58 % , 66 % und 63 % der Patienten auf, wobei 13 % , 14 % und 17 % zum Therapieabbruch führten, 46 % , 64 % und 53 % zu Therapieunterbrechungen und 12 % , 27 % und 23 % zu Dosisreduktionen. Eine Untersuchung der Lebensqualität mithilfe der Fragebögen FACT-Melanoma Scale Score und EORTC QLQ-C30 Gobal Health Status Score zeigte eine bessere Lebensqualität unter der Kombinationstherapie verglichen mit den beiden Monotherapien. Daher repräsentiere COMBO450 eine potenzielle neue Therapieoption für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom, so die Autoren. <h2>Neoadjuvante und adjuvante Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib verbessert Prognose</h2> Patienten mit Melanom im Stadium III mit hohem Progressionsrisiko haben eine schlechte Prognose. Unter der Behandlung mit Dabrafenib plus Trametinib zeigen Patienten im Stadium IV, zumindest bei Erreichen einer kompletten Remission, sehr gute Überlebensdaten. Dies legt die Hypothese nahe, dass bei Behandlung schon im Stadium III häufiger ein komplettes Ansprechen und damit andauernde Remissionen erreicht und die Prognose der Hochrisikopatienten verbessert werden könnte.5 Zudem könnten durch die BRAF-/MEK-gerichtete Therapie in der neoadjuvanten Situation eine Schrumpfung des Tumors und damit eine Verringerung der Operationsmorbidität sowie die Vernichtung von Mikrometastasen und damit eine Verhinderung von Fernmetastasen erreicht werden. Das Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie ist ein Hinweis für die personalisierte adjuvante Therapie. Zudem bieten neoadjuvante Studien die Gelegenheit zur Sammlung hochqualitativer Gewebeproben für das Verständnis von Tumoransprechen und Resistenzbildung. Es wurden 84 Patienten in zwei Therapiearmen geplant: 28 Patienten sollten den aktuellen Therapiestandard vor und nach der Operation, 56 Patienten eine neoadjuvante Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib über 8 Wochen vor der Operation und eine adjuvante Therapie über 44 Wochen nach der Operation erhalten. Primärer Studienendpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS) nach 12 Monaten. Da der primäre Endpunkt bereits früh erreicht war, wurde die Studie nach Einschluss von 21 Patienten, 7 in den Standardtherapiearm und 14 in den Dabrafenib/ Trametinib-Arm, gestoppt. Die Studienarme waren bis auf das Alter der Patienten (median 44 Jahre im Standardarm versus 59 Jahre im Dabrafenib/ Trametinib-Arm) ausgewogen. Das RFS war für den Studienarm mit aktiver neoadjuvanter und adjuvanter Therapie hochsignifikant länger verglichen mit dem Kontrollarm mit einer Hazard-Ratio von 60,2 und einem p-Wert <0,0001 (Abb. 2). Ein pathologisch komplettes Ansprechen erreichten 58 % der Patienten. Bei keinem dieser Patienten wurde innerhalb der Nachbeobachtungszeit ein Progress gesehen. Nebenwirkungen waren gut handhabbar und erhöhten das perioperative Risiko nicht. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Derma_1702_Weblinks_s66_abb2.jpg" alt="" width="915" height="870" /> Quelle: 13th International Congress of the Society for Melanoma Research, 6.–9. November 2016, Boston <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Kelderman S et al: Lactate dehydrogenase as a selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother 2014; 63: 449-58 2 Wolchok JD et al: Updated results from a phase III trial of nivolumab combined with ipilimumab in treatment-naive patients with advanced melanoma (CheckMate 067). ASCO 2016, Oral Abstract, Abstr. #9505 3 Larkin J et al: Efficacy of nivolumab plus ipilimumab combination in patients with advanced melanoma and elevated serum lactate dehydrogenase: a pooled analysis. SMR 2016, Vortrag 4 Flaherty K et al: Results of COLUMBUS part 1: a phase 3 trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) or ENCO in BRAF-mutant melanoma. SMR 2016, Vortrag 5 Amaria RN et al: Treatment with neoadjuvant and adjuvant dabrafenib and trametinib is associated with improved relapse-free survival versus standard of care therapy in patients with high-risk resectable BRAF-mutant melanoma. SMR 2016, Vortrag </div>

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