Hereditäre Transthyretin-Amyloidose: vielfältige Symptomatik & komplexe Genetik

Die Transthyretin-Amyloidose kann sich als Kardiomyopathie und/oder Polyneuropathie manifestieren. Unbehandelt ist sie in beiden Fällen mit hoher Morbidität und Mortalität assoziiert. Voraussetzung für eine wirksame Therapie ist eine möglichst frühe Diagnose, die sich nicht zuletzt auf genetische Testung stützen muss.

Amyloidosen sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Bildung fehlgefalteter Proteine sowie deren Ablagerung in verschiedenen Geweben und Organen charakterisiert sind. Diese Ablagerungen zerstören die Struktur und Funktion der betroffenen Organe und führen schließlich zum Tod – soweit keine wirksame Therapie verfügbar ist. Physiologisches Transthyretin ist ein spezialisiertes Transportproteinvon Schilddrüsenhormonen im Serum. Es wird in der Leber gebildet und als Tetramer sezerniert, das sich aus identischen Monomeren zusammensetzt. Im Fall der Transthyretin-Amyloidose (ATTR) dissoziieren instabile Transthyretin-Tetramere in fehlgefaltete Monomere, die aggregieren und unlösliche Amyloid-Fibrillen bilden. In der Folge wird Amyloid in unterschiedlichen Organen, u.a. in den Nerven, im Herzen und im Gastrointestinaltrakt, abgelagert und verursacht so Schäden, die zu klinischen Symptomen wie sensibler und autonomer Polyneuropathie (PNP) sowie Kardiomyopathie (CM) mit restriktiver Herzinsuffizienz führen. Die klinische Präsentation ist heterogen und reicht von einer primär kardialen über eine gemischt kardiale und neuropathische bis zur primär neuropathischen Manifestation.^1,2 Tatsächlich leidet mehr als die Hälfte der Patienten mit hereditärer ATTR an einem gemischten Phänotyp.³

Prävalenz über lange Zeit deutlich unterschätzt

Die Transthyretin-Amyloidose kommt sowohl in einer hereditären (ATTRv) als auch einer erworbenen „Wild type“-Form (wtATTR) vor. Die hereditäre ATTR-Amyloidose verläuft dabei deutlich aggressiver und die mediane Überlebenszeit ab Diagnose liegt unbehandelt bei 3,7 Jahren.⁴ Daher empfehlen Fachgesellschaften bei jedem Verdacht auf ATTR-Amyloidose immer eine genetische Testung.⁵Die Häufigkeit der Erkrankung ist nicht bekannt,sie dürfte stark unterdiagnostiziert sein, da bis vor Kurzem für die Diagnose der Erkrankung eine Myokardbiopsie erforderlich war.⁶ Seit mittels Szintigrafie diagnostiziert werden kann, wurden die Prävalenzschätzungen deutlich nach oben korrigiert. So fand sich in einer Screeningstudie bei 13% aller untersuchten hospitalisierten Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (HFpEF) eine ATTR.³Eine Szintigrafiestudie mit Patienten mit schwerer kalzifizierter Aortenstenose, die sich einer TAVI („transcatheter aortic valve implantation“) unterzogen, fand bei 16% eine ATTR-Amyloidose als Ursache.⁷ Ein Karpaltunnelsyndrom, von dem 3–6% Prozent der Gesamtbevölkerung betroffen sind, kann ebenfalls erstes Anzeichen einer ATTR sein, insbesondere bei bilateralem Auftreten.⁸Bei den peripheren Neuropathien sind in 5–14% aller Fälle hereditäre Polyneuropathien die Ursache.⁴ Folglich dürfte die Erkrankung häufiger sein als bislang angenommen und nicht mehr die Kriterien für eine seltene Erkrankung (laut EMA eine Prävalenz von 1/2000) erfüllen.

Nur die frühe Diagnostik führt zu früher Therapie

Da mittlerweile für die ATTR wirksame Therapien zur Verfügung stehen, ist eine zeitgerechte Diagnose essenziell, da nur ein früher Therapiebeginn die Erkrankung bei geringer Vorschädigung verlangsamen oder aufhalten kann.^9–12 Die frühe Diagnose wird durch die komplexe Klinik erschwert. Insbesondere die PNP infolge einer ATTRv-Amyloidose kann mit so unterschiedlichen Erkrankungen wie einer chronischen inflammatorischen demyelinisierenden PNP (CIDP), einer amyotrophen Lateralsklerose oder einem Morbus Fabry verwechselt werden.^1,13–15

Auch die komplexe Genetik der hereditären Form der ATTR-Amyloidose macht die Diagnostik nicht einfacher. Bislang sind mehr als 130 pathogene Mutationen am TTR-Gen auf Chromosom 18q12.1 bekannt, die in Zusammenhang mit hereditärer ATTR-Amyloidose stehen. Auch Heterozygotie führt zu manifesten Erkrankungen, wobei eingeschränkte Penetranz und variable Expression den Wert der Familienanamnese in der Diagnostik einschränken. Eine positive Familienanamnese beschleunigt die Diagnose allerdings erheblich.¹⁶ Im geografischen Vergleich zeigen sich regionale und ethnische Cluster pathologischer TTR-Mutationen mit autosomal-dominantem Vererbungsmuster.¹⁷ Die in Europa wichtigste Mutation ist Val30Met mit bis zu 4% Prävalenz im Norden Schwedens. Eine eindeutige Zuordnung bestimmter Mutationen zu Phänotypen der Erkrankung oder zu Symptomen war bislang nicht möglich.

Angesichts der vielfältigen und oft unklaren Symptomatik sowie der zur Verfügung stehenden Therapie spielt die Genanalyse in der Diagnostik der ATTR-Amyloidose eine entscheidende Rolle. Sie dient der Absicherung der Diagnose, der Bestimmung der pathologischen Mutation und unter Umständen auch der Identifikation möglicherweise betroffener, aber noch nicht erkrankter Verwandter.^9,18–21