Periodische Fiebersyndrome

Jatros

Autor:

Priv.-Doz. Mag. Dr. Jürgen Brunner

Department für Kinder- und Jugendheilkunde, Universitätsklinik für Pädiatrie I, Medizinische Universität Innsbruck E-Mail: juergen.brunner@tirol-kliniken.at

14.03.2019

Autoinflammatorische Erkrankungen präsentieren sich vorwiegend durch rezidivierende Fieberschübe, die mit weiteren Manifestationen einhergehen können. Auch wenn die Erkrankungen relativ selten sind, sollte man sie differenzialdiagnostisch kennen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Hereditäre periodische Fiebersyndrome zeichnen sich meist durch rezidivierende Fieberschübe aus, die mit weiteren Manifestationen z.B. an Haut, Schleimhäuten, serösen Häuten und Gelenken einhergehen.</li> <li>Es besteht meist eine ausgeprägte serologische Entzündungskonstellation mit Erhöhung des Serumamyloid A, was zu einem erhöhten Amyloidoserisiko führt.</li> <li>Es gibt monogene Erkrankungen, bei denen der Vererbungsmodus und die Genmutation bekannt sind, aber auch vermutlich polygene Erkrankungen, die ähnliche Symptome wie die klassischen autoinflammatorischen Syndrome aufweisen.</li> <li>Therapeutisch kommt v. a. der IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra zum Einsatz, bei TRAPS und der PGA auch TNF-Antagonisten bzw. beim FMF Colchicin.</li> </ul> </div> Periodische Fiebersyndrome (autoinflammatorische Syndrome, &bdquo;autoinflammatory disorders“, AID) manifestieren sich meist bereits im Kindesalter. In Einzelfällen wird die Diagnose jedoch erst im Erwachsenenalter gestellt, was nicht zuletzt an differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten und der relativen Seltenheit der Erkrankungen liegt. Bei den autoinflammatorischen Syndromen handelt es sich um ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, die sich überwiegend mit Entzündungssymptomen ohne offensichtlichen Auslöser manifestieren. Es sind monogene Erkrankungen wie erbliche hereditäre Fiebersyndrome darunter, aber neuerdings werden auch polygene Erkrankungen wie der Morbus Crohn, das Schnitzler-Syndrom, der Morbus Still im Kindes- und Erwachsenenalter, die Gicht und der Morbus Behçet von vielen Autoren zu den autoinflammatorischen Syndromen gezählt. Insbesondere bei den erblichen, monogenen autoinflammatorischen Syndromen besteht aufgrund der chronisch- rezidivierenden Entzündungsaktivität mit Bildung von Serumamyloid A die Gefahr einer sekundären Amyloidose. <h2>Erbliche AID, bedingt durch primäre Dysfunktion des Inflammasoms</h2> Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) Die CAPS sind durch &bdquo;Gain of function“- Mutationen im CIAS-1 (&bdquo;cold-induced autoinflammatory syndrome-1“)-Gen auf Chromosom 1q44 verursacht. Dieses Gen kodiert für Cryopyrin, ein Protein, das für die Bildung der Cryopyrin/NLR-Pyrin( NLRP)-Domäne erforderlich ist. Diese Domäne ist an der Bildung des NALP-3-Inflammasoms beteiligt. Cryopyrin hemmt in diesem Inflammasom die Synthese von IL-1β. Die Mutationen des Cryopyrins führen wahrscheinlich zu einer Autoaktivierung des Inflammasoms in Abwesenheit exogener Stimuli. Bis heute ist ein Spektrum von 3 Erkrankungen mit unterschiedlicher Ausprägung der klinischen Symptomatik beschrieben, bei denen pathogenetisch eine derartige Mutation eine Rolle spielt. Alle 3 Erkrankungen werden autosomal- dominant mit variabler Penetranz vererbt: <ul> <li>familiäre Kälteurtikaria (&bdquo;familial cold urticaria”, FCU)</li> <li>Muckle-Wells-Syndrom (MWS)</li> <li>CINCA (&bdquo;chronic infantile neurological, cutaneous, and articular“)-Syndrom bzw. NOMID (&bdquo;neonatal onset of multisystemic inflammatory disease“).</li> </ul> Bei der FCU bestehen intermittierende, ca. 24 Stunden, manchmal auch Tage anhaltende Fieberepisoden, die mit einem Exanthem, Arthralgien, einer Konjunktivitis und Leukozytose einhergehen. Häufig wird eine Auslösung durch Kältereize beschrieben. Die Erstmanifestation erfolgt meist im 1. Lebensjahr. Die Urtikaria und das Fieber treten ca. 7 Stunden nach Kälteexposition auf, nach ca. 10 Stunden kommt es zur Leukozytose. Nach ca. 12– 14 Stunden klingt die Symptomatik ab. Histologisch findet sich im Gegensatz zu anderen Formen der Urtikaria eine neutrophile Infiltration. Beim MWS bestehen Fieber, Müdigkeit (Fatigue), urtikarielles Exanthem, Konjunktivitis, muskuloskelettale Schmerzen, seltener abdominelle Schmerzen und im weiteren Krankheitsverlauf eine progressive sensorineurale Taubheit. Es kommen auch orale Ulzerationen und Trommelschlegelfinger vor. Die Fieberschübe sind hier unregelmäßig und treten in Intervallen von wenigen Wochen auf. Sie dauern 12–36 Stunden, in Einzelfällen auch bis 14 Tage. Präzipitierende Faktoren können Kälte oder Wärme sein. Das Erstmanifestationsalter ist sehr unterschiedlich. Das CINCA-Syndrom ist v. a. durch den frühen Krankheitsbeginn direkt nach der Geburt gekennzeichnet. Die Kinder fallen durch einen Makrozephalus und eine Sattelnase auf und haben von Geburt an ein persistierendes urtikarielles, nicht juckendes Exanthem. Im weiteren Verlauf kommt es zu häufigen hochfieberhaften Episoden, Lymphadenopathie, Splenomegalie, ZNSVeränderungen mit Kopfschmerzen, Meningismus (chronische aseptische Meningitis), zerebralen Krampfanfällen, spastischer Diplegie und mentaler Retardierung. Arthralgien sind häufig, es kommen aber auch destruktive Arthritiden der großen Gelenke vor. In höherem Lebensalter kann es zu sensorischer Taubheit und einer Neuritis nervi optici mit Papillenödem und schließlich zur Erblindung kommen. Neben der Akutphasereaktion sind laborchemisch eine Leukozytose und eine Hypergammaglobulinämie nachweisbar. Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) Hier liegen Mutationen im MEFV-Gen vor. Dieses Gen ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 lokalisiert. Es enthält 10 Exons. Die meisten DNA-Veränderungen sind Nukleotidsubstitutionen, die sich in 80 % der Fälle im Exon 10 befinden. Weniger häufige Mutationen wurden in den Exons 2, 3 und 5 gefunden. Der homozygote M694-V-Genotyp ist mit einem früheren Krankheitsbeginn und einer größeren Häufigkeit der renalen Amyloidose assoziiert, wobei Umwelteinflüssen eine größere Bedeutung bei der Amyloidoseentstehung beigemessen wird als der Genmutation. Das von dem Gen kodierte Proteinprodukt Pyrin konkurriert im NALP-3-Inflammasom mit Cryopyrin und Caspase um die Bindung an ASC (&bdquo;apoptosis associated speck-like protein caspase- 1 domain“) und unterdrückt dadurch die Umwandlung von pro-IL-1β zu IL-1β. Mutiertes Pyrin hat die Fähigkeit zur Bindung an ASC verloren, sodass es zu einer gesteigerten IL-1β-Produktion kommt. Das FMF wird autosomal-rezessiv vererbt. Es ist das häufigste hereditäre autoinflammatorische Syndrom und betrifft überwiegend Menschen aus dem Mittelmeerraum (sephardische Juden, Armenier, Türken und Araber). Die Prävalenz wird mit 1/200–1/1000 angegeben. Zu den ersten Krankheitsmanifestationen kommt es meist im 4. Lebensjahr, in 90 % vor dem 20. Lebensjahr. Es handelt sich um eine rekurrierende, selbstlimitierende Symptomatik aus Fieber, Serositis mit abdominellen oder pleuritischen Schmerzen, Arthritis und Hautausschlägen (&bdquo;erysipelartiges Exanthem“). Die Schübe dauern 3–4 Tage. Das fieberfreie Intervall variiert zwischen einer Woche und 3–4 Monaten. Auch bei Mitteleuropäern mit rezidivierenden abdominellen Beschwerden können heterozygote MEFV-Mutationen gefunden werden, die ebenfalls proinflammatorische Effekte haben. Homozygotie ist offenbar jedoch mit einem höheren Amyloidoserisiko assoziiert. Ein fehlender Mutationsnachweis bedeutet nicht, dass ein FMF sicher ausgeschlossen ist (Kriterien siehe Tab. 1). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Derma_1901_Weblinks_jatros_derma_1901_s17_tab1_brunner.jpg" alt="" width="300" height="656" /> <h2>Erbliche AID mit sekundärer Dysregulation von IL-1</h2> Mevalonatkinasemangel (MKD/HIDS) Beim Mevalonatkinasemangel (&bdquo;mevalonate kinase deficiency“, MKD) oder Hyper- IgD-Syndrom (HIDS), einer autosomalrezessiv vererbten Erkrankung, liegt eine Mutation im Mevalonat-Kinase-Gen (MVK) vor. Das Gen liegt auf Chromosom 12q24 mit 10 proteinkodierenden Exons. Am häufigsten sind die Mutationen im Exon 9 und 11 zu finden. Die Mutation führt zu einem Mangel am Enzym ATPMevalonat- 5-Phosphotransferase, das in der Biosynthese von Cholesterol und Isoprenoiden die Umwandlung von Mevalonat zu 5-Phosphomevalonat katalysiert. Bei partiellem Mangel des Enzyms kommt es zu einer Akkumulation des Substrats mit einem konsekutiven Anstieg der Mevalonsäure im Plasma und einer erhöhten Ausscheidung im Urin. Durch Prenylierung werden gleichzeitig kleine, GTP-bindende Proteine modifiziert, da sowohl weniger Geranyl- als auch Farnesylpyrophosphat gebildet werden. Wahrscheinlich ist dies die eigentliche Ursache der autoinflammatorischen Episoden. Das Krankheitsbild ist durch plötzlich einsetzende Fieberschübe charakterisiert, die mit einer Lymphadenopathie, abdominellen Schmerzen, Diarrhöen, Erbrechen, Arthralgien oder Arthritiden, einem morbilliformen Exanthem und Kopfschmerzen einhergehen. Eine Splenomegalie und orale Ulzerationen (Aphten) können ebenfalls vorkommen. Die Schübe treten oft schon in den ersten Wochen nach der Geburt auf, dauern ca. 3–7 Tage und wiederholen sich meist alle 4–8 Wochen. Das Amyloidoserisiko scheint bei MKD/HIDS eher gering zu sein. Der komplette Verlust der MVKEnzymaktivität führt bereits im frühen Kindesalter zur Mevalonazidurie, die über Entwicklungsverzögerungen, Anämie, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Diarrhö, Katarakt und eine Gesichtsdysmorphie mit Mikrozephalie zum Tode führt. Weniger stark betroffene Kinder haben eine psychomotorische Retardierung, Hypotonie, Myopathie und Ataxie. Alle Patienten haben ebenfalls die oben beschriebenen Schübe mit Fieber und Begleitsymptomen. Die Diagnose HIDS wird durch den mindestens zweimaligen Nachweis konstitutiv erhöhter Serum-IgD-Spiegel (>100 E/ml) im Abstand von 4 Wochen und durch eine Erniedrigung der MVK-Aktivität erhärtet. Allerdings können im Einzelfall die IgD-Spiegel, insbesondere bei Kleinkindern, auch normal sein, IgA ist in 80 % der Fälle ebenfalls erhöht. Tumornekrosefaktor-Rezeptorassoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS) TRAPS ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die bei Patienten jeden ethnischen Ursprungs gefunden werden kann. Insgesamt ist die Prävalenz gering, in einer deutschen Studie wurde sie mit 5,6 pro 10 Millionen Personenjahre angesetzt. Es liegt eine Mutation im TNFRSF1A- Gen auf dem Chromosom 12p13 in den Exons 2–4 und 6 zugrunde, die für den extrazellulären Teil des TNFR-p55 kodieren. Das TNFR1-Protein ist ein von den meisten Zellen synthetisierter, membrangebundener Rezeptor. Durch sogenanntes &bdquo;shedding“ werden lösliche Rezeptoren gebildet, die TNF-α inaktivieren und damit den Grad der Entzündung durch kompetitive Rezeptorblockade reduzieren. Wahrscheinlich führen die Mutationen zu einer fehlerhaften Faltung der extrazellulären Proteindomäne und somit einer Aggregatbildung der mutierten Rezeptoren im Zytoplasma mit darauffolgender übermäßiger Aktivierung TNF-α-induzierter Signalwege. Die molekularen Mechanismen, die TNFR1-Mutationen und IL-1 in Verbindung bringen, sind noch unbekannt, eine Beteiligung von IL-1β erscheint aber aufgrund der Wirksamkeit von IL-1-Rezeptorantagonisten bei der Erkrankung wahrscheinlich. TRAPS beginnt überwiegend in der frühen Kindheit mit Fieberschüben um 38°C über Zeiträume von 1–4 Wochen oder länger, begleitet von lokalen und systemischen Entzündungszeichen. Es kommt zu ausgedehnten Hautläsionen mit einem überwärmten und ödematösen Erythem am Stamm und an den Extremitäten. Histologisch findet sich ein perivaskuläres Infiltrat mononukleärer Zellen. An den Extremitäten kann es aufgrund einer begleitenden Fasziitis zu Myalgien kommen. Bei einigen Patienten wurde eine demyelinisierende ZNS-Beteiligung beschrieben. Weitere Krankheitssymptome sind Arthralgien und Arthritiden, kolikartige abdominelle Schmerzen, Konjunktivitis und periorbitales Ödem sowie Lymphadenopathie. Phänotyp-Genotyp- Analysen haben gezeigt, dass Cystein- Substitutionen mit einem schwereren Krankheitsverlauf und einem höheren Amyloidoserisiko assoziiert sind. Im Gegensatz hierzu sind andere Mutationen (R92Q, P46L), die auch bei 1–5 % der gesunden Menschen vorkommen, mit milder Symptomatik einhergehend und weniger spezifisch. Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne (PAPA-Syndrom) Hier konnten sogenannte &bdquo;Linkage“- Analysen Mutationen im PSTPIP1-Gen (Prolin-Serin-Threonin-Phosphatase-interagierendes Protein) identifizieren. Dieses Gen kodiert für ein Protein, das mit Pyrin interagiert. Die Mutationen führen zu einem massiven Anstieg der Bindung des PSTPIP1-Proteins an Pyrin, was vermutlich mit den inhibitorischen Effekten des Pyrins auf die Produktion von aktivem IL-1β interferiert. Der Vererbungsmodus ist autosomal-dominant. Die Erstmanifestation ist meist im frühen Erwachsenenalter, zunächst mit schwerer zystischer Akne. Die weitere Symptomatik besteht in einer pyogenen, sterilen Oligoarthritis, die destruierend ist und typischerweise die Ellbogen-, Knie- und oberen Sprunggelenke betrifft. Zusätzlich kommen ein Pyoderma gangraenosum und pathergieartige sterile Abszesse an Injektionsstellen vor. In Einzelfällen wird eine Überempfindlichkeit des Knochenmarkes gegenüber Sulfonamiden beobachtet. Deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist (DIRA-Syndrom) Im Jahr 2009 wurde ein weiteres autoinflammatorisches, autosomal-rezessiv vererbtes Syndrom mit im Vordergrund stehender multifokaler Osteomyelitis, Periostitis und Pustulosis bei 9 Kindern aus 6 Familien beschrieben, das sich unmittelbar nach der Geburt erstmanifestierte. Homozygote Mutationen im IL1RN, das den Interleukin-1-Rezeptorantagonist kodiert, wurden identifiziert, welche zu einer trunkierten Form des entsprechenden löslichen IL-1Ra führten. Diese trunkierte Form kann nicht von den Zellen sezerniert werden und führt damit zu einer Hyperreagibilität gegenüber IL-1α oder IL-1β. Die Patienten reagierten prompt auf eine Therapie mit dem IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra. <h2>Komplexe bzw. unbekannte Ätiologie</h2> Die Zugehörigkeit der folgenden Erkrankungen zu den autoinflammatorischen Syndromen wird diskutiert. Periodisches Fieber mit aphtöser Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis (PFAPA-Syndrom) Die Ätiologie des PFAPA-Syndroms ist noch unbekannt. Im Vergleich zu den anderen periodischen Fiebersyndromen (mit Ausnahme des FMF) ist dieses autoinflammatorische Syndrom relativ häufig. Es ist noch unklar, ob dieses Krankheitsbild tatsächlich zu den autoinflammatorischen Syndromen gezählt werden sollte. Das Fieber beginnt meist im Alter von 2–5 Jahren. Die ersten Fälle bei Erwachsenen wurden 2008 berichtet. Klinisch besteht ein abrupt beginnendes, hohes Fieber bis 41°C, oft begleitet von Schüttelfrost. Das Fieber dauert 3–4 Tage an, mit Intervallen von ca. 28 fieberfreien Tagen. Das Fieber wird meist von einer Pharyngitis und einer zervikalen Lymphadenopathie begleitet. In 70 % der Fälle bestehen orale aphtöse Ulzerationen, die im Gegensatz zu denen bei Morbus Behçet nicht schmerzhaft sind und nicht vernarben. Weitere, seltenere und unspezifischere Symptome sind Kopfschmerzen, abdominelle Schmerzen, Diarrhöen, Arthralgien, Husten und Hautausschläge. Im Labor finden sich eine milde Leukozytose und eine BSG-Beschleunigung Schnitzler-Syndrom Die Ätiologie des Schnitzler-Syndroms ist ebenfalls unklar. Bisher sind ca. 100 Fälle in der Literatur beschrieben. Es ist eine Erkrankung, die letztlich zur Behinderung führt und die durch eine chronische Urtikaria in Assoziation mit einer monokonalen Gammopathie vom IgM-Typ charakterisiert ist. Zusätzlich kommen Fieberschübe, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie sowie Gelenk- und Knochenschmerzen vor. Die Hauptkomplikation besteht in der Entwicklung sekundärer hämatologischer Malignome wie lymphoproliferativer Erkrankungen oder der Makroglobulinämie Waldenström. Chronisch-rekurrierende Osteomyelitis (CRMO) Zur CRMO (nicht bakterielle Osteitis, chronische nicht bakterielle Osteomyelitis) gehören nichtinfektiöse, autoinflammatorische, monogenetisch wie auch vermutlich polygenetisch verursachte Erkrankungen, die zu einer sterilen Osteomyelitis führen. Kinder entwickeln meist im Schulalter knöcherne Läsionen und pustulöse Hauteffloreszenzen. Die meisten Fälle sind selbstlimitiert, mitunter kommt es jedoch zu protrahierten Verläufen. Die CRMO ist eine Ausschlussdiagnose und präsentiert sich mit akutem oder schleichendem Beginn von Knochenschmerzen, die von Fieber und Unwohlsein begleitet werden. Klinische und radiografische Befunde gleichen anfänglich einer septischen Osteomyelitis. Es findet sich jedoch keine Abszessentwicklung. Kulturen sind negativ und die Wirkung einer Antibiotikatherapie ist schlecht. Die Pathophysiologie der CRMO ist schlecht erforscht. CRMO betrifft mehr Frauen als Männer und ist häufiger bei Kindern und Jugendlichen. Der klinische Verlauf ist gekennzeichnet durch Perioden von Verschlechterung mit symptomfreien Intervallen. Typische Entzündungsstellen umfassen die Klavikel, Tibia, Femur und die Metaphysen von Röhrenknochen. Assoziierte Autoimmunerkrankungen umfassen CED, Psoriasis, Akne und palmoplantare Pustulose. Weitere mit einer Autoinflammation einhergehende Erkrankungen werden künftig dem Krankheitsspektrum der AID zuzuordnen sein: systemische Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (Morbus Still), Morbus Behçet, Gicht und Morbus Crohn. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Derma_1901_Weblinks_jatros_derma_1901_s18_tab2_brunner.jpg" alt="" width="800" height="745" /> <h2>Therapie</h2> Bei den CAPS sind IL-1β-antagonistische Therapien wirksam. Im Schub können Glukokortikoide und NSAR zusätzlich zum Einsatz kommen. Beim Hyper- IgD-Syndrom sind NSAR nur selten wirksam, Glukokortikoide helfen oft im akuten Schub. Mit HMG-Co-A-Reduktase- Inhibitoren (Statinen) lässt sich die Zahl der Tage mit Fieber signifikant senken. In therapierefraktären Fällen wurde eine Effektivität von Etanercept und Anakinra beschrieben. Beim TRAPS gelten Glukokortikoide und NSAR als effektive symptomatische Therapie, die kausale Therapie besteht in der Gabe von Etanercept. Bei der Early-onset-Sarkoidose sind Glukokortikoide Therapie der ersten Wahl, in therapierefraktären Fällen sind TNF-Blocker und IL-1-Blocker wirksam. Beim PFAPASyndrom ist eine Wirksamkeit von Cimetidin, Colchicin und in vielen Fällen auch einer Tonsillektomie beschrieben. Mittel der ersten Wahl bei der CRMO sind NSAR und Steroide; Methotrexat, Sulfasalazin oder auch TNF-α-Blocker werden in therapierefraktären Fällen eingesetzt. Eine weitere Therapieoption besteht in Bisphosphonaten.

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