Neues zur Biologika-Therapie bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen

Beim Ansprechen auf die Therapie gibt es deutliche Gender-Unterschiede, wie eine gross angelegte holländische Datenanalyse zeigte. Offensichtlich funktioniert auch bei Psoriasis eine Erhaltungstherapie mit niedriger Dosis – nicht zuletzt verbessert sich durch eine effektive Therapie auch die soziale und sexuelle Gesundheit der Patienten, so neue Daten, die beim 7. SPIN-Kongress in Paris vorgestellt wurden.

Im Allgemeinen wissen wir, dass bei Frauen mehr unerwünschte Nebenwirkungen (UAW) auftreten und diese häufiger zu Krankenhauseinweisungen führen als bei Männern», erklärte Jette van Lint, Pharmakovigilanzzentrum Lareb (Niederlande). Das Ziel der von ihr vorgestellten Untersuchung war, mehr über den Ursprung von Nebenwirkungen von Biologika sowie deren Häufigkeiten und die Belastung für die Patienten zu erfahren.¹ Neun niederländische Krankenhäuser lieferten Überwachungsdaten von Patienten, die wegen immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen mit Biologika therapiert wurden. Diese wurden in einer prospektiven Kohortenstudie analysiert. Rheumatische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Psoriasis-Arthritis stellten die häufigsten Indikationen dar (73%). Die meistverschriebenen Biologika (67%) waren Adalimumab und Etanercept.

Daraus ergab sich eine Studienkohorte mit 748 konsekutiven Patienten, die wegen einer rheumatischen Erkrankung Adalimumab oder Etanercept erhielten. Von diesen Teilnehmern waren 59% Frauen mit einem mittleren Alter von 56,6 Jahren, wohingegen das Durchschnittsalter der Männer 58,2 Jahre betrug. Berichte über mindestens eine unerwünschte Arzneimittelwirkung wurden bei 48% aller Patienten erfasst.

Mehr Biologika-Nebenwirkungen bei Frauen

Die Auswertungen erbrachten, dass mit 55% ein signifikant höherer Anteil der Frauen über eine UAW berichtete als die männlichen Patienten (38%; p<0,001). Die 882 gemeldeten UAW wurden 264 verschiedenen Typen zugeordnet, von denen 71 von Männern und Frauen gleichermassen gemeldet wurden. «Weibliche Patienten meldeten mehr Reaktionen an der Injektionsstelle und eine grössere Vielfalt an Reaktionen an der Injektionsstelle; sie berichteten häufiger über Hämatome, aber auch über Blasenentzündungen», erläuterte van Lint die Unterschiede. Primär ergab sich aus der Analyse zur Verteilung der UAW ein signifikanter Unterschied zwischen Männern und Frauen. Nach der Korrektur für multiples Testen bestand diese statistische Signifikanz jedoch nicht mehr.

Die allgemeine Belastung der Patienten durch UAW erschien in der männlichen Population höher, der Unterschied erreichte jedoch auch keine statistische Signifikanz. Als Limitation der Untersuchung beschrieb van Lint, dass die Studie keine kausale Beziehung zwischen den UAW und Biologika etablieren konnte und man so nicht sicher sein kann, dass die gemeldeten Beschwerden tatsächlich durch das jeweilige Biologikum verursacht wurden. «Andererseits bietet dies aber auch Einblicke in die Art und Weise, wie die Patienten die UAW erlebt haben», erläuterte van Lint. Sie hob hervor, dass es gerade für Kliniker sehr wichtig ist, sich dieser Unterschiede bewusst zu sein.

Therapie mit niedriger Erhaltungsdosis funktioniert auch bei Psoriasis

Dank der Biologikatherapie können heute Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis langfristig eine geringe Krankheitsaktivität oder sogar eine klinische Remission erreichen. Die Kehrseite der Medaille sind deren hohe Kosten. Dr.med. Juan Raul Castro-Ayarza (Kolumbien) und sein Team untersuchten in einer Kohortenstudie, ob die Therapie mit einer geringeren Erhaltungsdosis zu vergleichbar guten Ergebnissen führt.²

Eingeschlossen wurden Patienten, die sich in einem Psoriasiszentrum in Kolumbien vorstellten, über 18 Jahre alt waren und mit einer Biologikatherapie behandelt wurden, auf die sie mindestens 12 Monate lang gut ansprachen. Sie erhielten verschiedene Wirkstoffe, darunter Anti-TNFs, Ustekinumab, Secukinumab, Ixekizumab, Guselkumab und Risankizumab.

Biologika wurden entweder durch eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der Dosisintervalls eingespart. Von den 467 Patienten erfüllten 12,2% (n=57) die Kriterien, um an der genannten Optimierungsstrategie teilzunehmen. Die meisten von ihnen waren Männer (65%), mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren und einer Psoriasisdauer von 15 Jahren. Sie wurden bereits vier Jahre lang behandelt, und die Dosisreduktion erstreckte sich über 8 Monate. Bei 85,8% der Patienten erfolgte die Dosisreduktion durch eine Verlängerung des Injektionsintervalls und bei den restlichen 14,2% durch eine tatsächliche Verminderung der Dosis. Von den Patienten, die sich der Optimierungsstrategie unterzogen, erhielten 16,4% Ustekinumab, 14% Adalimumab, 12,6% Secukinumab, 12,3% Ixekizumab, 10% Etanercept und 7,5% Guselkumab.

Ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) >10 wurde als Rezidiv definiert.

Insgesamt erlitten nur 12% (7 von 57) der Patienten ein Rezidiv. Es gab auch keine signifikanten Unterschiede in den Rückfallraten nach Art der Medikation.

Bei 88% der Patienten, bei denen die Dosis reduziert wurde, war nach 8 Monaten immer noch ein anhaltendes klinisches Ansprechen zu verzeichnen. Etwa 60% der Fälle, in denen diese Strategie erfolgreich war, entfielen auf Interleukin 12/23-Inhibitoren.

TNF-Blocker bei Psoriasis: dadurch auch weniger Depressionen?

Prof. April Armstrong, Keck School of Medicine of USC, Kalifornien (USA), und ihre Kollegen untersuchten, ob eine Psoriasistherapie mit Certolizumab Pegol auch auf gleichzeitig bestehende Diagnosen von Angsterkrankungen oder Depressionen wirkt.³ Dazu wurden gepoolte Daten der Phase-III-Studien CIMPASI-1 und -2 analysiert. Die Veränderungen wurden mithilfe von Werten in der «Hospital Anxiety and Depression Scale» (HADS) festgestellt. HADS-Werte von ≤7 entsprechen der Abwesenheit von Angst/Depression, Werte zwischen 11 und 21 stehen für eine mittelschwere bis schwere Erkrankung.

Zum identischen Studiendesign von CIMPASI-1 und -2 gehörten: eine doppelblinde Behandlungsphase (Woche 0–16), eine Erhaltungsphase (Woche 16–48) und im Anschluss daran eine offene Verlängerungsphase bis Woche 144 sowie eine Sicherheitsnachbeobachtung bis Woche 152. Die 361 Studienteilnehmer erhielten unterschiedliche Dosierungen von Certolizumab Pegol: eine Gruppe 200mg und die andere 400mg jeweils alle 2 Wochen. Die Studienteilnehmer hatten zu Studienbeginn eine stark beeinträchtigte Lebensqualität (ermittelt im «Dermatology Life Quality Index», DLQI), der mittlere HADS für Angst lag bei 6,2 mit 13,3% ≥11 und der mittlere HADS für Depression bei 4,9 mit 9,7% ≥11.

Im Allgemeinen erreichten etwa 47,1% der Teilnehmer mit Depressionen sowie 31,3% der Teilnehmer mit Ängsten Normwerte, entsprechend HADS-Werten ≤7. Die Datenauswertung fand ausserdem eine mittlere Verringerung des HADS-Angst-Scores um 3,4 nach 16 Wochen Therapie mit Certolizumab Pegol. Dieser Wert verminderte sich bis Woche 144 weiter auf –4,1. Der Rückgang des HADS-Depressions-Scores veränderte sich von –5,0 (Woche 16) auf –5,1 (Woche 144).

In ihrem Resümee betonten die Studienautoren, dass Certolizumab Pegol bei Psoriasispatienten über einen Zeitraum von 3 Jahren zu einer Verbesserung von Angst und Depressionen führte. Sie räumten allerdings ein, dass die Zahl der eingeschlossenen Studienteilnehmer mit Psoriasis und moderater bis schwerer komorbider Angst/Depressionen begrenzt war.

Auch langfristig hohe Ansprechraten bei dualer IL-17-Blockade

BE RADIANT ist eine direkte Phase-IIIb-Vergleichsstudie zwischen Bimekizumab und Secukinumab zur Therapie der Psoriasis. In einer aktuellen Post-hoc-Analyse der Teilnehmer mit einem «Psoriasis Area and Severity Index» (PASI) von ≤2 oder 0 in Woche 16 wurde das Fortbestehen des Ansprechens bis Woche 48 evaluiert.⁴ BE RADIANT schloss 743 Psoriasispatienten ein. Nach der Randomisierung bestand die Studienmedikation entweder aus 320mg Bimekizumab alle 4 oder 8 Wochen oder wöchentlich 300mg Secukinumab bis Woche 4, welches danach alle 4 Wochen verabreicht wurde. Zu Studienbeginn wies die mit Bimekizumab behandelte Gruppe einen höheren Schweregrad auf (35,1% mit dem Scorewert 4 gemäss «Investigator’s Global Assessment» versus 27,6% in der Secukinumab-Gruppe), sonst waren die Charakteristika in den Studiengruppen aber gleichmässig verteilt. In Woche 16 erreichten 61,7% unter Bimekizumab und 48,9% unter Secukinumab einen PASI von 0, während 85,3% und 76,5% einen PASI-Wert ≤2 aufwiesen. Vergleicht man die Erhaltungsraten, so bestand bei 63,7% der Bimekizumab- und 54,3% der Secukinumab-Teilnehmer PASI 0 fort. Ein anhaltendes Ansprechen mit PASI ≤2 erzielten von Woche 16 bis 48 88% in der Bimekizumab- und 79,1% in der Secukinumab-Gruppe. Bemerkenswert ist, dass 93% (Bimekizumab) bzw. 87,4% (Secukinumab) der Studienteilnehmer mit PASI 0 in Woche 16 einen PASI ≤2 bis Woche 48 halten konnten.

Kein Hinweis auf teratogene Effekte von Baricitinib

Immunvermittelte entzündliche Erkrankungen (IMIDs), insbesondere atopische Dermatitis (AD) und Alopecia areata (AA), betreffen auch viele Frauen im gebärfähigen Alter. Die Anwendung von Baricitinib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, aber gerade im ersten Trimenon können Frauen exponiert sein, da viele Schwangerschaften nicht rechtzeitig erkannt werden. In die beim EULAR vorgestellte Analyse gingen alle dokumentierten Ereignisse bei Baricitinib-Einnahme während der Schwangerschaft ein, die in randomisierten kontrollierten Studien (RCT) und Anwendungsbeobachtungen dokumentiert wurden, einschliesslich spontaner Meldungen an das globale Lilly-Pharmakovigilanzsystem bis zum 13. August 2021.⁵

Die Folgen einer Baricitinib-Exposition in der Schwangerschaft wurden unterteilt in Anzahl und Prozentsatz für die folgenden Ereignisse: Lebendgeburten, Spontanaborte, elektive Schwangerschaftsabbrüche und Schwangerschaften mit noch ausstehendem Ergebnis zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs.

Insgesamt konnten 91 Schwangerschaften ausgewertet werden, 77 mit mütterlicher Exposition gegenüber Baricitinib und 14 mit väterlicher Exposition. 8,1% dieser Schwangerschaften in den Anwendungsbeobachtungen und 22% in den RCT mit mütterlicher Exposition gegenüber Baricitinib endeten mit einem Spontanabort. Dies liegt im Bereich der geschätzten 10–20% der dokumentierten Schwangerschaften in der Allgemeinbevölkerung, die mit einer Fehlgeburt oder einem Spontanabort enden.^6,7 83% der Spontanaborte traten im ersten Trimenon auf. In der Analyse wurden nur 2 kongenitale Missbildungen gemeldet, beide in den Anwendungsbeobachtungen: eine Anenzephalie, die zu einem Spontanabort führte, und eine Hüftdysplasie, mit der das Baby lebend geboren wurde.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die klinischen Ergebnisse von Schwangerschaften mit gemeldeter Baricitinib-Exposition mit denen vergleichbar zu sein scheinen, die in der allgemeinen Bevölkerung in Europa und den USA beobachtet werden. Eine Risikobewertung ist jedoch aufgrund der geringen Fallzahlen und der spärlichen Informationen weiterhin schwierig. Natürlich sollten Ärzte, die Baricitinib verschreiben, Frauen im gebärfähigen Alter weiter auf die Notwendigkeit einer adäquaten Empfängnisverhütung hinweisen.

Niedrigere PASI-Scores bei Psoriasis bedeuten weniger soziale und sexuelle Schwierigkeiten

Über soziale Beziehungen und sexuelle Funktion in Abhängigkeit von der Psoriasisbehandlung ist wenig bekannt. Um dies zu untersuchen, wurde eine Analyse der randomisierten Phase-III-Doppelblindstudien VOYAGE 1 und 2 durchgeführt, in welcher der Einfluss der Therapie mit Guselkumab oder Adalimumab auf soziale Beziehungen und das Sexualleben bei Patienten mit Psoriasis untersucht wurde.⁸ Eine mögliche Beeinträchtigung in diesen Bereichen wurde mit den Fragen 8 und 9 des DLQI-Fragebogens bewertet (Frage 8 lautete: «Inwieweit hat Ihre Haut in der letzten Woche Probleme mit Ihrem Partner oder einem Ihrer engen Freunde oder Verwandten verursacht?», und Frage 9: «Inwieweit hat Ihre Haut in der letzten Woche sexuelle Schwierigkeiten verursacht?»). Beeinträchtigte soziale Beziehungen und sexuelle Schwierigkeiten wurden durch eine Antwort von «sehr» oder «viel» definiert.

Zu Beginn der Studie neigten Patienten mit höherem PASI dazu, auch mehr Schwierigkeiten in diesen Bereichen anzugeben, was insbesondere für weibliche Patienten galt. Nach der Behandlung sowohl mit Guselkumab als auch mit Adalimumab ging der Anteil der männlichen und weiblichen Patienten zurück, die Schwierigkeiten in ihrem sozialen oder sexuellen Leben hatten. Ausgeprägtere Verbesserungen wurden bei Patienten mit einem besseren PASI-Ansprechen beobachtet.

Zu Studienbeginn hatten 31,2% bis 34,9% der männlichen Patienten und 38,9% bis 44,1% der weiblichen Patienten Schwierigkeiten in ihren sozialen Beziehungen. In Woche 12 war sowohl bei Männern als auch bei Frauen eine signifikante Verbesserung unter der aktiven Behandlung im Vergleich zu Placebo festzustellen. Sowohl die sozialen als auch die sexuellen Beeinträchtigungen verbesserten sich bis Woche 24 kontinuierlich weiter. Zu diesem Zeitpunkt führte die Behandlung mit Guselkumab sowohl bei Männern als auch bei Frauen im Vergleich zu Placebo, aber auch im Vergleich zu Adalimumab zu einem signifikant geringeren Anteil von Patienten mit beeinträchtigten sozialen Beziehungen oder sexuellen Schwierigkeiten. In Woche 24 hatten nur noch 3,8% der mit Guselkumab behandelten Frauen gegenüber 14,1% der mit Adalimumab behandelten Frauen Beeinträchtigungen in ihrem Sozialleben (p<0,001). Der Prozentsatz der Patienten mit sexuellen Beeinträchtigungen war ähnlich (2,1% der mit Guselkumab behandelten Frauen im Vergleich zu 11,0% der mit Adalimumab behandelten; p<0,001).

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Guselkumab sowohl bei Männern als auch bei Frauen im Vergleich zu Placebo in Woche 16 und zu Adalimumab in Woche 24 zu einem geringeren Anteil von Patienten mit beeinträchtigten sozialen Beziehungen oder sexuellen Schwierigkeiten führte.

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