Cause de l’angio-œdème héréditaire (AOH): un défaut du système

Pour simplifier, la cause de l’angio-œdème héréditaire (AOH) est une réaction en chaîne dans les protéines et les enzymes, qui est déclenchée génétiquement et ne fonctionne pas correctement. Il en résulte un excès de bradykinine, qui augmente la perméabilité des vaisseaux sanguins. Le liquide peut ainsi passer dans les tissus, ce qui provoque les gonflements typiques (et parfois mortels).

Dans l’AOH, une anomalie génétique affecte la production de la protéine appelée inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH).¹ Ce dernier appartient au groupe des serpines, c’est-à-dire des protéines qui inhibent certaines enzymes²; c’est le gène SERPING1 qui est modifié (muté) dans la grande majorité des cas d’AOH. L’une des enzymes qui sont normalement inhibées par le C1-INH est la kallicréine plasmatique. En cas d’absence de C1-INH ou s’il ne fonctionne pas correctement, la kallicréine plasmatique reste hyperactive.^2,3 La fonction de la kallicréine plasmatique est de produire de la bradykinine. La kallicréine plasmatique, qui n’est pas suffisamment inhibée dans l’AOH, produit beaucoup plus de bradykinine que nécessaire.⁴ La bradykinine augmente à son tour la perméabilité des vaisseaux sanguins: ce liquide s’échappe des vaisseaux et s’accumule dans les tissus, provoquant ainsi des gonflements passagers à différentes localisations dans l’organisme.² Le déficit ou le dysfonctionnement de C1-INH est donc responsable d’une kallicréine plasmatique non inhibée qui entraîne une production excessive de bradykinine, laquelle favorise les gonflements.
Toute une cascade d’étapes régulées par le système kallikréine-kinine est responsable de la production de bradykinine⁵: une protéine appelée facteur XII (facteur 12) est activée lorsqu’elle entre en contact avec certaines surfaces de l’organisme. Ce facteur XII activé convertit la protéine prékallicréine en kallicréine.^3,6 Par la suite, la kallicréine aide à convertir le kininogène en bradykinine.⁶

Quel est le rôle des vaisseaux sanguins?

L’endothélium joue un rôle essentiel dans l’augmentation de la perméabilité des vaisseaux sanguins sous l’effet de la bradykinine.⁷ Il ne constitue pas seulement une barrière physique rigide entre le sang et les tissus environnants, mais il est désormais considéré comme un organe complexe. Il peut libérer différents médiateurs pour réguler la dilatation ou la constriction des vaisseaux sanguins, et contribue à la régulation de la coagulation sanguine, à la dissolution des caillots sanguins ou encore à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.⁸ Une dysfonction endothéliale est donc associée à de nombreux états pathologiques.

La bradykinine augmente la perméabilité des vaisseaux sanguins en agissant sur des récepteurs spécifiques (récepteurs B1 et B2 de la bradykinine) situés sur les cellules endothéliales des parois vasculaires.^2,9 Cela entraîne plusieurs réactions biologiques:

• Libération de monoxyde d’azote (NO) et de prostacycline (PGI₂)⁸: ces substances induisent la relaxation des muscles vasculaires et la dilatation des vaisseaux sanguins. Le NO réduit la résistance des jonctions des cellules endothéliales, ce qui permet aux liquides et aux cellules de le traverser plus facilement.

• Activation de la phospholipase C (PLC) et libération de calcium¹⁰: cela déclenche la libération d’histamine et d’autres substances inflammatoires qui augmentent encore la perméabilité des vaisseaux.

• Relâchement des jonctions des cellules endothéliales (jonctions serrées)¹⁰: les voies de signalisation de la bradykinine relâchent les jonctions entre les cellules endothéliales, ce qui permet à l’eau, aux protéines et aux cellules immunitaires de passer des vaisseaux aux tissus.

Neue Untersuchungen zeigen zudem, dass Patient:innen mit HAE auch in beschwerdefreien Phasen (also ohne Schwellungen) eine schlechtere Funktion der Blutgefäße haben als gesunde Menschen – dies wurde zuerst an den (großen) Herzkranzgefäßen festgestellt, scheint aber auch für kleinere Blutgefäße zu gelten.¹¹ Daraus resultiert auch die Empfehlung, dass sich HAE-Patienten regelmäßig kardiologisch untersuchen lassen sollten.¹¹

Was ist über die Genetik bekannt?

Le mode de transmission de l’AOH est principalement autosomique dominant.¹² Si l’un des parents (mère ou père) est porteur du gène muté, l’enfant a une probabilité de 50% de développer également un AOH. Les femmes et les hommes sont touchés de la même manière, et la mère comme le père peuvent transmettre le gène muté à l’enfant. Il n’est donc pas rare que plusieurs personnes soient atteintes d’AOH au sein d’une même famille. Ce mode de transmission est présent chez la majorité des personnes concernées. Jusqu’à 25% des patient·es présentent une mutation de novo, c’est-à-dire une anomalie spontanée du gène, sans antécédents familiaux.¹³

Comme mentionné précédemment, l’AOH est principalement causée par des mutations dans le gène SERPING1, lesquelles représentent plus de 95% de tous les cas génétiquement transmis. Il existe cependant d’autres anomalies génétiques qui peuvent conduire à l’AOH: des mutations ont été identifiées entre-temps dans trois autres gènes appelés F12, PLG et ANGPT1.²

On distingue donc différents types d’AOH sur la base de la mutation génétique correspondante:

• AOH de type 1 (AOH-1): causé par des mutations qui réduisent la quantité de C1-INH^2,14

• AOH de type 2 (AOH-2): causé par des mutations qui affectent la fonction de C1-INH^2,14

• AOH-FXII/AOH-PLG: causé par des mutations du facteur XII ou du plasminogène^2,14

• AOH-ANGPT1: causé par des mutations dans le gène de l’angiopoïétine-1, entraînant des symptômes similaires à ceux de l’AOH^2,14

• AOH-INC: se réfère aux cas dont la cause génétique est encore inconnue²

Nouvelles connaissances

Ce n’est qu’en 2006 que les mutations du gène du facteur XII ont été découvertes. Ces mutations augmentent la production de facteur XII activé, ce qui entraîne une augmentation de la conversion du plasminogène en plasmine.¹⁵ La plasmine aide à dissoudre les caillots sanguins. Chez les patient·es atteint·es d’AOH présentant cette mutation particulière dans le gène du facteur XII - et uniquement chez ces patient·es – les traitements antifibrinolytiques qui inhibent la plasmine (en excès) sont donc pertinents.²

Une région spécifique du gène du facteur XII ressemble à des éléments dits œstrogéno-dépendants. Cela signifie que les œstrogènes peuvent augmenter la concentration de facteur XII dans le sang – ce qui implique que les symptômes de cette forme d’AOH peuvent être plus sévères pendant la grossesse (à des taux élevés d’œstrogènes).^16,17

Conclusion

Les connaissances physiopathologiques acquises dans le cadre de la recherche sur l’AOH ne permettent pas seulement de mieux comprendre les différentes formes de cette maladie, mais elles constituent également la base de nombreuses approches thérapeutiques, y compris de stratégies davantage personnalisées. Cela comprend également les développements actuels en matière de thérapie génique, qui pourraient ouvrir la voie à de nouvelles options thérapeutiques à l’avenir.