Der Nutzen und die Limiten der Therapie mit mesenchymalen Stammzellen

Neue Perspektiven in der Transplantationsmedizin, speziell in der «vascularized composite allotransplantation»: Aus Fettgewebe isolierte Stammzellen könnten einen bedeutenden Beitrag zur Verbesserung der Ergebnisse nach Eingriffen wie Hand- oder Gesichtstransplantation leisten.

Denn sogenannte «adipose-derived mesenchymal stem cells» (ASC) zeigen vielversprechende Eigenschaften: Sie können unter anderem Entzündungsprozesse regulieren, Blutgefässe schützen und das Immunsystem modulieren. Aktuelle experimentelle Studien zeigen, wie diese Zellen einerseits präventiv die Abstossung von transplantiertem Gewebe verhindern und langfristige Toleranz ohne Immunsuppressiva fördern, andererseits aber auch in der Therapie einer bereits begonnenen Abstossung behilflich sein können.

Einführung

In der Welt der rekonstruktiven Chirurgie bietet die «vascularized composite allotransplantation» (VCA) eine Behandlungsoption, wenn traditionelle Rekonstruktionsmethoden an ihre Grenzen stossen. Bei der VCA werden komplexe Gewebekomposite, bestehend aus verschiedenen Gewebearten wie Haut, Muskeln, Nerven und Gefässen, transplantiert, um beispielsweise eine Hand oder ein Gesicht funktionell und ästhetisch wiederherzustellen. Weltweit wurden bereits mehrere Hundert solcher Eingriffe erfolgreich durchgeführt. Abbildung 1 zeigt ein Beispiel der ersten Gesichtstransplantation an der Mayo Clinic. Diese hochkomplexen Operationen erfordern jedoch eine präzise Indikationsstellung, sorgfältige Planung und ein erfahrenes, interdisziplinäres Team, das auf diesem Gebiet spezialisiert ist.^1,2

Auch wenn die Ergebnisse oft beeindruckend sind, haben sie eine Schattenseite: die Notwendigkeit einer lebenslangen medikamentösen Immunsuppression. Verschiedene Kombinationen von Medikamenten wie z.B. Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus, Sirolimus), Cyclosporin A und Glukokortikoide schützen das transplantierte Gewebe zwar vor einer Abstossung, verursachen jedoch langfristig schwerwiegende Nebenwirkungen wie Nierenschäden, ein erhöhtes Krebsrisiko und hormonelle Störungen inkl. Diabetes.¹

Gibt es eine Möglichkeit, die Vorteile von Transplantationen ohne Nebenwirkungen dieser toxischen Medikamente zu nutzen? Die Antwort könnte zumindest teils in den aus Fett gewonnenen mesenchymalen Stammzellen (ASC) liegen.

Ein neuer Ansatz im Kampf gegen Abstossungen

Mesenchymale Stammzellen, z.B. aus Fettgewebe gewonnen, stehen aufgrund ihrer breiten therapeutischen Fähigkeit im wissenschaftlichen Rampenlicht. Sie können etwa ein überaktives Immunsystem modulieren, die Wundheilung unterstützen, Narben und Gewebestruktur positiv beeinflussen und die Angiogenese sowie die Nervenregeneration fördern.^3,4

Aber warum Fettzellen? Neben ihrer hohen Anzahl und der einfachen Isolierung (z.B. durch Liposuktion) sind aus Fett gewonnene Stammzellen vielseitig und können leicht sowohl von Spendern bei der Transplantatentnahme bzw. Transplantation als auch vom Empfänger gewonnen werden. Einmal entnommene Stammzellen können eingefroren und für den späteren Gebrauch aufbewahrt werden, was ein grundsätzlich praktischer Vorteil für den klinischen Einsatz ist.^5,6

Während diese Zellen aus Fett oder Knochenmark von unserer und weiteren Gruppen bereits zur Prävention der Abstossung bei VCA und Toleranzentwicklung erfolgreich im Tiermodell getestet wurden (Abb.2),^7–11 ging es in der aktuellen Studie um eine andere Frage: Können diese Stammzellen eine Abstossung behandeln, wenn sie bereits begonnen hat?

Stammzellen zur Behandlung der aktiven Abstossung

In der aktuellen Studie untersuchten wir in einem etablierten Tiermodell, ob ASC auch die akute Abstossung von transplantierten Hinterläufen von Ratten verlangsamen oder gar stoppen können – also in jener Phase, in der das Immunsystem das transplantierte Gewebe bereits aktiv angreift. Ausserdem untersuchten wir, inwiefern die Stammzellen die Blutgefässe im transplantierten Gewebe schützen können, da diese im Rahmen der chronischen und akuten Abstossung meist mitbeschädigt werden.¹²

Die Studie testete zwei Methoden der ASC-Verabreichung: direkt in das transplantierte Gewebe (lokale Applikation) oder über die Blutbahn (systemische Applikation). Die Versuchstiere wurden in Gruppen eingeteilt – einige erhielten Stammzellentherapie (2,5 Millionen Zellen an Tag 1 und 3 ab klinisch manifester Abstossung, d.h. Schwellung und Rötung), andere die traditionelle medikamentöse Therapie mit Tacrolimus und Dexamethason (als Goldstandard). Eine Kontrollgruppe erhielt keine zusätzliche Behandlung. Im Folgenden werden die Hauptergebnisse aus unserer experimentellen Studie beschrieben.

Verlangsamung der Abstossung

Die Stammzellen konnten die bereits initiierte Transplantatabstossung nicht vollständig stoppen, aber sie schwächten und verzögerten sie signifikant. Tiere, die mit ASC behandelt wurden, benötigten 7–8 Tage, um von einer mässigen (Grad II) zu einer schweren Abstossung (Grad III) zu gelangen, verglichen mit nur 2–3 Tagen in der unbehandelten Kontrollgruppe. Dennoch schnitt die Kontrollgruppe mit medikamentöser Standardtherapie erwartungsgemäss deutlich besser ab, da diese Therapie die Abstossung vollständig unterdrückte (Abb.3).

Modulation des Immunsystems

Während einer Abstossung setzt der Körper entzündungsfördernde Moleküle wie z.B. IL-1, IL-6 und IL-18 frei, die den Angriff des Immunsystems auf das Transplantat initiieren und verstärken können. Sowohl die lokale als auch die systemische ASC-Therapie reduzierten signifikant die systemische Ausschüttung einiger dieser proinflammatorischen Moleküle fast auf Normalwerte, während sie gleichzeitig die Konzentration von entzündungshemmenden Molekülen wie IL-4 und TSG-6 erhöhten.

Schutz der Blutgefässe des Transplantates während der akuten Abstossung

Eine der langfristigen Gefahren der chronischen Abstossung ist die Schädigung der Blutgefässe, die durch eine Intimaproliferation wegen mangelnder Durchblutung langsam, aber stetig bis zum Transplantatversagen okkludieren.^13,14 Weniger bekannt bzw. untersucht waren bislang die Gefässveränderungen und -schäden während der akuten Abstossung.⁸ In unserer Studie zeigten wir, dass bereits während der ersten akuten Abstossung eine intimale Proliferation der Gefässe auftritt. Im frühen Stadium der Abstossung war diese sogar signifikant ausgeprägter als am Endpunkt. Dies ist vermutlich auf die entzündlich veränderte, aber zunächst noch intakte Gefässwand zurückzuführen (Endothelialitis), die im Verlauf der fortschreitenden Abstossung schliesslich geschädigt wird. Die Tiere zeigten nach ASC-Therapie am Endpunkt eine deutlich verringerte intimale Proliferation in Arteriolen von Haut und Muskelgewebe im Vergleich zu den Kontrollen ohne Therapie, ähnlich wie bei der medikamentösen Therapie. Dieser Schutz war jedoch in kleineren Gefässen – wie denen der Haut und Muskeln – deutlicher als in grösseren Arterien (Abb.4).

Gezielte Wirkung

Verschiedene Studien haben bereits gezeigt, dass systemisch verabreichte mesenchymale Stammzellen entweder direkt zum «Ort des Geschehens» migrieren und dort aktiv wirken können oder indirekt über die Freisetzung von Botenstoffen wie Zytokinen und Chemokinen das Immunsystem modulieren können.^4,15 In unserer Studie konnten wir am Endpunkt PKH-26-markierte Zellen (Abb.5, rot) im Gewebe des Grafts nachweisen – auch bei den systemisch mit ASC behandelten Tieren. Dies belegt ein erfolgreiches «Homing» der Zellen an den Ort, an dem sie benötigt werden.

Was bedeutet das für Transplantationspatienten?

Unsere Studie zeigt, dass aus Fett gewonnene Stammzellen – nicht nur in VCA – in Zukunft eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Transplantatabstossungen spielen können. Auch wenn sie derzeit die traditionellen Medikamente nicht zu ersetzen vermögen, zeigen sie grosses Potenzial als ergänzende Therapie. Durch die Kombination von Stammzellen mit niedrigeren Dosen von Immunsuppressiva profitieren Patienten gesundheitlich aufgrund geringerer Nebenwirkungen. Gleichzeitig wird das transplantierte Gewebe, insbesondere die Gefässe, während Episoden der akuten Abstossung geschützt.

Schlussfolgerung

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es Luft nach oben. In dieser «Proof of concept»-Studie konnte die Stammzellverabreichung allein die mittelgradige Abstossung nicht vollständig rückgängig machen. Es sollte untersucht werden, inwiefern höhere Dosen, häufigere Verabreichungen oder die Kombination von Stammzellen mit anderen Therapien ihre Wirksamkeit verbessern können. Darüber hinaus könnte die Vorbehandlung der Zellen, um ihre Widerstandsfähigkeit in entzündlichen Umgebungen zu erhöhen (sogenanntes «preconditioning»), eine vielversprechende Strategie darstellen. Ein weiterer Ansatz wäre die Kombination verschiedener Zelltypen, beispielsweise mit regulatorischen T-Zellen, die Immunreaktionen gezielt unterdrücken. Solche synergistischen Ansätze könnten sowohl bei akuten als auch bei chronischen Transplantatabstossungen zu deutlich verbesserten Ergebnissen führen.

Literatur: