Arzneimittelinnovationen ante portas

Sonelokimab zielt auf proinflammatorische Zytokine, welche wiederum eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Hidradenitis suppurativa (HS) spielen. Weitere Innovationen, die es in die Late Sessions der Jahrestagung der American Associety of Dermatology (AAD) schafften, waren u.a. der IL-31-Rezeptor-Antagonist Nemolizumab (Prurigo nodularis) sowie Guselkumab bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis.

Bei dem Nanokörper Sonelokimab handelt es sich um einen humanisierten Antikörper, der die proinflammatorischen Zytokine IL-17A und IL-17F zum Ziel hat – beide spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Hidradenitis suppurativa (HS). Aufgrund seiner kleinen Molekülgröße und einer Domäne, die an Albumin bindet, kann Sonelokimab besser in entzündetes Gewebe eindringen als z.B. Antikörper wie Bimekizumab.

Beim AAD stellte Prof. Brian Kirby, St.Vincent’s University Hospital and Charles Institute of Dermatology in Dublin (Irland), die 24-Wochen-Ergebnisse der Phase-II-Studie MIRA vor.¹ Hier nahmen erwachsene HS-Patienten im Hurley-Stadium II/III mit einer Gesamtzahl von Abszessen und/oder entzündlichen Knötchen von ≥5 teil, die HS-Läsionen in mindestens zwei anatomischen Regionen aufwiesen.¹ Sie erhielten entweder eine von zwei Dosierungen Sonelokimab (120mg oder 240mg) oder Placebo. Der primäre Studienendpunkt war der Anteil der Teilnehmer, die eine ≥75%ige Reduktion der Gesamtknötchenanzahl gegenüber dem Ausgangswert erreichten, ohne dass neue Abszesse oder drainierende Fisteln auftraten (entsprechend HiSCR75).

Insgesamt konnten 234 Patienten eingeschlossen werden, von denen mehr als 95% die Woche 12 abschlossen. Signifikant mehr Patienten, die mit Sonelokimab behandelt wurden, erreichten den primären Endpunkt in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (43,3% derer, die mit 120 mg behandelt wurden, und 34,8% derer, die mit 240 mg behandelt wurden, gegenüber 14,7% der Patienten in der Placebogruppe; p<0,001 für den ersten und p<0,01 für den zweiten Vergleich). Zu diesem Zeitpunkt wurden die Placebopatienten rerandomisiert und entweder mit 120mg oder 240mg Sonelokimab behandelt.

Die 24-Wochen-Behandlungsergebnisse zeigten, dass sich das HiSCR75-Ansprechen weiter verbesserte: Diesen Endpunkt erreichten 56,9% der mit 120mg Sonelokimab behandelten Patienten sowie 37,9% der mit 240mg behandelten Patienten. 37,9% der Patienten mit der 120-mg-Dosissowie 27,6% der Patienten mit der 240-mg-Dosis gelang es, ein HiSCR90-Ansprechen zu erlangen. Die von Placebo auf Sonelokimab umgestellten Patienten wiesen vergleichbare Ansprechraten auf.

Prof. Kirby betonte, dass sich auch patientenbezogene Endpunkte wie Hautschmerz und HS-Symptome verbesserten. Zudem erreichten 61,5% der Patienten, die mit 120mg Sonelokimab behandelt wurden, eine klinisch relevante Verbesserung ihrer Lebensqualität (entsprechend einer Verbesserung im Dermatology Life Quality Index ≥ 4 Punkte).

Der Nanokörper wurde gut vertragen, die auftretenden Candidainfektionen waren mild bis mittelschwer und führten nicht zum Therapieabbruch.¹ Angesichts dieser positiven Daten wird jetzt eine Phase-III-Studie bei HS-Patienten durchgeführt.

IL-31 Blocker langfristig wirksam bei Prurigo nodularis

Der IL-31-Rezeptor-Antagonist Nemolizumab erwies sich in den Phase-III-Studien OLMPIA-1 und -2 als effektiv und sicher bei Prurigo nodularis (PN). Beim AAD-Kongress wurden jetzt die Ergebnisse einer Interimsanalyse der OLYMPIA-Studienverlängerung über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen vorgestellt.²In der Studienverlängerung erhielten ab dem Ende der Doppelblindphase zu Woche 16 Patienten mit einem Körpergewicht von unter 90 kgeine Dosis von 30 mg,schwerere Patienten 60mg alle vier Wochen (n=307). Die Patienten, die in den Ausgansstudien ein Placebo erhalten hatten (n=174), wurden in der Verlängerung mit 60mg Nemolizumab behandelt. „Das ist die größte Studie, die jemals bei PN durchgeführt wurde“, erklärte Prof. Shawn Kwatra, Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore (USA).

Die Wirksamkeit des IL-31-Rezeptor-Blockers wurde anhand verschiedener Endpunkte beurteilt, z.B. vollständige oder fast vollständige Abheilung der PN-Läsionen (entsprechend IGA 0/1) nach Ansicht der Prüfärzte, Einfluss auf den schlimmsten möglichen Juckreiz anhand einer numerischen Skala, Einfluss auf den Schlaf und auf die Lebensqualität.

Nach einem Jahr erreichten 69,2% der Patienten, die von Anfang an Nemolizumab eingenommen hatten, und 64,5% der Patienten, die erst in der Studienverlängerung Nemolizumab erhielten, ein IGA-0/1-Ansprechen. Bei knapp 80% kam es zu einer Abheilung von >75% der PN-Läsionen. Zudem ging der Juckreiz deutlich zurück: 88,9% der Patienten, die kontinuierlich mit Nemolizumab behandelt wurden, sowie 83,9% derjenigen, die in der Verlängerung Nemolizumab erhielten, erreichten eine Verbesserung des schlimmsten möglichen Juckreizes um mindestens vier Punkte, was als klinisch relevant gilt. „Bereits nach vier Wochen erreichten mehr als 90% [der neu mit Nemolizumab behandelten Patienten] eine Verbesserung des schlimmsten Juckreizes um mindestens 4 Punkte“, sagte Prof. Kwatra. Fast zwei Drittel der Patienten wiesen nach einem Jahr keinen oder fast keinen Juckreiz mehr auf. Auch der Schlaf und die Lebensqualität verbesserten sich deutlich. Die Hälfte der Patienten erreichte nach einem Jahr eine Lebensqualität, die nicht oder nur minimal von der Erkrankung beeinflusst war.

Prof. Kwatra betonte, dass es auch nach einer Behandlungszeit von einem Jahr zu keinen neuen Sicherheitssignalen kam. Einige Patienten entwickelten milde Ekzeme, die gut auf topische Therapie ansprachen.

Möglichst frühe Therapie bei Psoriasis lohnt sich

Bereits voriges Jahr wurde die GUIDE-Studie publiziert.Sie hatte zum Ergebnis, dass die Behandlung mit Guselkumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis zu einer höheren Rate an Super-Respondern führt, wenn sie früh, d.h. in den ersten zwei Jahren nach Diagnose, durchgeführt wird.

Beim AAD stellte Prof. Knut Schäkel, Universitätsklinikum Heidelberg (Deutschland), eine Interimsanalyse der GUIDE-Studie von Woche 68–140 vor.³ In dieser Analyse wurden die Teilnehmer mit kurzer Krankheitsdauer (d. h. ≤2 Jahre seit Symptombeginn) in gleich große Untergruppen von Teilnehmern mit ultrakurzer Krankheitsdauer (<15 Monate seit Symptombeginn) und solchen mit mittelkurzer Krankheitsdauer (1–24 Monate) unterteilt und dann mit jenen mit langer Krankheitsdauer hinsichtlich der „Psoriasis Area and Severity Index“(PASI)-Ergebnisse und der medianen Behandlungsdauer nach dem Absetzen verglichen.

In Woche 116 war die Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle (PASI<3) in der Gruppe mit ultrakurzer Krankheitsdauer (40,3%) signifikant höher als in der Gruppe mit mittelkurzer Krankheitsdauer (21,1%; p=0,0356) und hier wiederum signifikant höher als in der Gruppe mit langer Krankheitsdauer, d.h. über 24 Monate (11,9%; p<0,0001). Außerdem erreichte ein höherer Anteil der Teilnehmer in Woche 115 einen PASI≤1 und einen PASI=0. Teilnehmer mit einer Krankheitsdauer von <15 Monaten blieben auch nach dem Absetzen von Guselkumab deutlich länger behandlungsfrei als Teilnehmer mit einer längeren Krankheitsdauer. Den Autoren zufolge weisen diese Daten darauf hin, dass durch eine sehr frühe Therapie bei Patienten mit dem Krankheitsbild Psoriasis der Weg Richtung Krankheitsmodifikation beschritten werden könne.

TYK-2-Inhibitor erreicht Studien-Endpunkt in der Psoriasistherapie

In der Phase-II-Studie STRIDE wurde die Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis mit dem TYK-2-Inhibitor ESK-001 im Vergleich zu Placebo über 12 Wochen evaluiert. „ESK-001ist ein hochselektiver, allosterischer TYK2-Inhibitor, mit dem die klassischen Belastungen durch JAK-Inhibitoren hintangehalten werden“, beschrieb Dr. Kim Papp, Probity Medical Research (Kanada) das Studienmedikament.⁴ In STRIDE wurden verschiedene Dosierungen von ESK-001 untersucht (einmal täglich 10mg, 20mg oder 40mg und zweimal täglich 20mg und 40mg). An die randomisierte Studienphase schloss sich nach einer Auswaschzeit von vier Wochen eine offene Verlängerungsstudie an, in der alle Teilnehmer mit 40mg ESK-001 einmal oder zweimal pro Tag therapiert wurden.

Hinsichtlich des primären Studienendpunkts von PASI 75 war das Studienmedikament Placebo überlegen. Dabei war eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für ESK-001 erkennbar. Die Raten lagen zwischen 19,4% (p<0,005) und 64,1% (p<0,0001). Patienten, die mit den drei höchsten Dosierungen behandelt wurden, erreichten zu 25,6% bis 38,5% ein PASI-90-Ansprechen.⁴ Im Ergebnis eines statischen PGA von 0/1 zeigten alle Dosierungen im Laufe der Zeit steigende Verläufe der Ansprechraten, z.B. bei 40mg zweimal täglich17,9% in Woche 4 und 59,0% in Woche 12. Während der Auswaschzeit sanken die Ansprechraten unter ESK-001 und stiegen in der offenen Verlängerungsphase bis Woche 28 wieder an, mit 40mg BID von 46,3% auf 90,9% (PASI75) sowie von 23,2% auf 72,7% (PASI 90).

Dr. Papp beurteilte ESK-001 im Ganzen als sicher und gut verträglich. Mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) wurde bei 39,5% in der Placebogruppe und bei 38,9% bis 64,1% in den ESK-001-Gruppen beobachtet. Insgesamt waren die TEAE überwiegend leicht bis mittelschwer. Am häufigsten kam es zu Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege oder Nasopharyngitiden.