Eine systematische Analyse zum Einfluss von Nerven auf die Wundheilung

Periphere Nerven beeinflussen massgeblich die Wundheilung der Haut. Eine systematische Analyse von 89 Studien zeigt: Während Denervation, Diabetes und Alter die Heilung verschlechtern, fördern Neuropeptide und elektrische Stimulation die Hautregeneration signifikant. Neurostimulierende Ansätze bieten somit ein viel-versprechendes therapeutisches Potenzial für die Verbesserung der Wundheilung.

Periphere Nervenendigungen spielen eine wesentliche Rolle in der Struktur und Funktion der Haut, die das grösste neuroimmunoendokrine Organ des Körpers ist.¹ Neben ihrer Funktion als Afferenz und Efferenz erfüllen sie wertvolle Aufgaben in der Morphogenese, Regeneration und Regulation von Erkrankungsprozessen.² Neuromediatoren modulieren Inflammation, das Zellwachstum und die Immunantwort in der Haut. Nervenendigungen interagieren mit der Stammzellnische und regulieren die dermale und epidermale Homöostase.³ Auch die klinische Beobachtung, dass es in Regionen mit hoher Nervendichte zu einer Verbesserung der Regeneration kommt, legt einen Einfluss von Nerven auf die Hautregeneration nahe.

Methode

In dieser systematischen Analyse wurde in Pubmed, Embase und Cochrane Library nach In-vitro-, In-vivo- und klinischen Studien gesucht. Die Suchstrategie umfasste die Begriffe «nerves», «innervation», «wound healing» und deren Synonyme. Studien, welche den Einfluss von Nerven auf die Wundheilung beurteilten und ein kontrolliertes Studiendesign aufwiesen, wurden inkludiert. Englische oder deutsche Publikationen wurden berücksichtigt. Nach Entfernung von Duplikaten erfolgte die systematische Bias-Beurteilung anhand der Tools SYRCLE («Systematic Review Centre for Laboratory animal Experimentation») und ROBINS («Risk Of Bias In Non-randomized Studies»). Die Datenanalyse erfolgte hinsichtlich der Wundheilungsrate, der Zellproliferation und der Innervation.

Studienergebnisse

Es konnten 89 Studien, darunter 24 randomisierte, kontrollierte, experimentelle Studien und 56 kontrollierte, experimentelle Studien, inkludiert werden (Abb.1a und b). 68% der Studien wurden an Nagetieren, 26%an Menschen und humanen Zelllinien und 6% an Amphibien, Vögeln und Paarhufern durchgeführt (Abb.1c).

Einfluss neuroinhibitorischer Faktoren

Die Faktoren mechanische und chemische Denervation, Diabetes mellitus, Neuropathie und Alter wirkten sich signifikant negativ auf die Wundheilungsrate aus. Ein signifikant negativer Einfluss auf die Zellproliferation konnte hingegen nur für Denervation und in rund einem Viertel der Studiendesigns für Alter und Diabetes mellitus identifiziert werden. Ein signifikanter Einfluss von Neuropathie auf die Zellproliferation konnte nicht festgestellt werden (Abb.2). In mechanischen und chemischen Denervationsstudien wurde spezifisch ein Verlust der sensorischen und autonomen Hautnerven beobachtet, was zu einer verzögerten Granulation und Reepithelisierung führte. Diabetes mellitus führte hingegen zu einer Verringerung der Innervation, einer Verzögerung der Wundheilung, einer Beeeinträchtigung der Fibroblastenproliferation und einer Verlangsamung der Reepithelisierung.

Einfluss neurostimulierender Faktoren

Die Stimulation von Nerven mittels Neuropeptiden, elektrischer Stimulation und Schwann-Zell-Stimulation zeigte einen signifikant positiven Einfluss auf die Wundheilungsrate, Proliferation und Innervation (Abb.2). Durch die topische elektrische Nervenstimulation (TENS) konnte die Angiogenese gefördert und die Bildung von Myofibroblasten und Narben reduziert werden. Die pharmalogische Stimulation durch Substanz P, «calcitonin gene-related peptide» (CGRP) und «nerve growth factor» (NGF) fördert die Entzündungsregulation, die Angiogenese und die Zellproliferation. Substanz P konnte sogar einen signifikant positiven Effekt bei denervierten und hypoxischen Wunden zeigen.

Diskussion

Aufgrund der hohen Heterogenität der vorliegenden Studienlage ist es nicht möglich, eine absolute Effektstärke zu errechnen oder eine gewichtete Subgruppenanalyse zur Wundheilungsrate durchzuführen. Zudem ist die Übertragung tierexperimenteller Studien auf klinische Anwendungen beschränkt. Insgesamt kann dennoch festgestellt werden, dass die Innervation für die Wundheilung und Zellproliferation essenziell ist. So zeigt sich, dass bei neuronaler Dysfunktion, beispielsweise durch Denervation, Neuropathie, Diabetes mellitus oder altersbedingt, die Hautregeneration signifikant beeinträchtigt ist. Eine wesentliche Rolle spielen hierbei die sympathischen Nervenfasern, die nachgewiesenermassen das regenerative Milieu und somit die Wundheilung regulieren.

In experimentellen Settings konnte die Applikation von Schwann-Zell-assoziierten Wachstumsfaktoren und anderen Neuropeptiden die Wundheilung beschleunigen. Neben der pharmakologischen Neurostimulation zeigt auch die elektrische Stimulation ein hohes therapeutisches Potenzial bei der Wundheilung, dessen Wirkung sogar bei chronischen Wunden nachgewiesen werden konnte.

Klinische Implikation

Bei der Denervation im Rahmen von Paraplegie und Spina bifida ist besondere Sorgfalt geboten, da hier ein hohes Risiko für Wundheilungsstörungen und Ulzerationen besteht. Dieses resultiert einerseits aus der reduzierten Schutzsensibilität und der Hautatrophie sowie andererseits aus der verminderten Regenerationskapazität. Zugleich konnte gezeigt werden, dass sich durch eine operative Korrektur einer Spina bifida die Wundheilung und die lokalen neurotrophen Faktoren verbessern.

Bei Diabetes mellitus ist zu beachten, dass die Wundheilung multifaktoriell beeinträchtigt ist. Eine diabetische Polyneuropathie verringert das Schmerz-, Druck- und Temperaturempfinden, während eine begleitende Angiopathie eine Mikrozirkulationsstörung und eine Störung der Endothelfunktion verursacht. Eine chronische Hyperglykämie beeinträchtigt die Leukozytenfunktion. Somit kommt es bei Diabetes mellitus zu einer multifaktoriellen Kompromittierung der Wundheilung.

Konklusion

Die Studien zeigen eine sowohl quantitative als auch qualitative Beeinträchtigung der Hautregeneration bei neuronaler Dysfunktion, wie sie bei diabetischer Neuropathie, altersbedingten Veränderungen sowie Denervation auftritt. Neurostimulierende Faktoren wie die Applikation von Neuropeptiden, elektrische Stimulation oder Schwann-Zell-assoziierte Wachstumsfaktoren zeigen hingegen das Potenzial, die Wundheilung therapeutisch zu verbessern. Bei Spina bifida wurde die chirurgische Reinnervation bereits in kontrollierten klinischen Studien untersucht und hat sich als wirksam erwiesen. Klinische Studien, die die chirurgische Reinnervation sowie die pharmakologische Neurostimulation untersuchen, sind daher mit Spannung zu erwarten.

Literatur: