Traitement médicamenteux de la maladie de Wilson

À ce jour, un traitement médicamenteux à vie est la norme en matière de prise en charge de la maladie de Wilson. Le choix du médicament se base sur sa disponibilité, son prix et surtout sur l’avis personnel du médecin traitant. Aucun des médicaments utilisés n’a été testé et/ou n’a été comparé à d’autres médicaments dans le cadre d’études contrôlées. Les principes de l’Evidence-based medicine ne peuvent donc pas être le seul critère à appliquer lors du choix du traitement.

Selon les directives sur les pratiques cliniques élaborées par les Sociétés américaine (AASLD)^1,2 et européenne (EASL)³ d’hépatologie, le traitement initial des patients wilsoniens symptomatiques doit comporter un chélateur du cuivre (D-pénicillamine ou trientine). Un chélateur ou du zinc peut être administré pour traiter les patients présymptomatiques ou en traitement d’entretien chez les patients symptomatiques pris en charge avec succès. Une transplantation hépatique est indiquée uniquement pour les formes fulminantes de la maladie de Wilson et pour les cas réfractaires au traitement.

Médicaments actuellement utilisés dans le traitement de la maladie de Wilson

D-pénicillamine

La D-pénicillamine est toujours considérée comme le «traitement de référence» dans la prise en charge de la maladie de Wilson. La D-pénicillamine a une plus grande affinité de liaison pour le cuivre que l’albumine. Ceci permet la liaison du cuivre au médicament. Le cuivre ainsi mobilisé est alors excrété dans les urines (Fig. 1). La majorité des patients symptomatiques (présentant aussi bien des troubles hépatiques que neurologiques) répondent au traitement en l’espace de quelques mois. Une aggravation initiale des symptômes neurologiques peut se produire chez les patients neurologiques, en particulier lorsque la dose totale de D-pénicillamine est administrée dès le départ. La posologie usuelle est de 1 à 1,5g/j. Nous privilégions une augmentation posologique progressive – en commençant par une dose de 500mg/j – par paliers hebdomadaires de 250mg/j supplémentaires jusqu’à obtention de la dose totale. La dose peut être réduite à une quantité de 0,5 à 1g/j dès qu’une amélioration clinique stable est observée (dans la majorité des cas après 1 à 2 ans de traitement). En début de traitement, la D-pénicillamine induit une forte augmentation de la cupriurèse qui baisse à nouveau au fil du temps et est alors souvent inférieure à 500µg/j. La D-pénicillamine pouvant entraîner une carence en pyridoxine (vitamine B6), un traitement substitutif à long terme à raison de 50mg/semaine est nécessaire. Néanmoins, la toxicité importante constitue le problème principal du traitement par la D-pénicillamine.

Effets secondaires de la D-pénicillamine

Il y a deux formes majeures d’effets secondaires liés à la D-pénicillamine: une toxicité directe dose-dépendante et une toxicité immunologique. La plupart des problèmes sont décrits dans des rapports de cas; la fréquence exacte des effets secondaires est inconnue. Les effets souhaités et les effets secondaires de la D-pénicillamine ont été comparés dans le cadre d’une méta-analyse (voir Tab. 1) englobant plus de 2055 patients (dans 23 études) qui ne recevaient pour la plupart aucun traitement (n=4) ou qui étaient traités soit par du zinc (n=12), soit par la trientine (n=7).⁴ Seule l’une des études était une étude prospective randomisée (elle incluait un petit nombre de cas et était d’une durée de seulement 12 semaines), 20 des études étaient rétrospectives et 11 de faible qualité. Une étude portait sur la comparaison du tétrathiomolybdate et de la trientine. Le traitement d’entretien après l’élimination du cuivre de l’organisme a fait l’objet d’une seule étude. La mortalité et la prévention ou l’amélioration des symptômes cliniques étaient semblables avec tous les traitements. Inversement, la D-pénicillamine était beaucoup plus souvent associée à des effets secondaires et à des arrêts de traitement que la trientine. Le traitement a dû être modifié en raison d’effets secondaires sévères chez environ 20% des patients.⁵

Des altérations de la formation du collagène et de l’élastine surviennent seulement après des années de traitement par la D-pénicillamine. L’élastine est une protéine matricielle extracellulaire qui joue un rôle fonctionnel important dans de nombreux tissus, tels que la peau, la paroi artérielle et les bronches. La formation d’élastine commence bien avant la naissance et se poursuit uniquement lors des premières années de la vie. L’élastine a une demi-vie de plus de 70 ans.⁶ Toutefois, en lien avec sa lente vitesse de renouvellement, l’élastine accumule les lésions pathologiques et les lésions dues à l’âge qui peuvent conduire à une défaillance des tissus riches en élastine. Outre de nombreux autres mécanismes, les médicaments tels que la D-pénicillamine peuvent altérer la dégradation de l’élastine. Comme les patients atteints de la maladie de Wilson doivent prendre de la D-pénicillamine à vie, des altérations des fibres élastiques sont prévisibles. À l’examen histologique, les modifications sont déjà visibles après un an de traitement. (Note de l’auteur: il y a plus de 20 ans, avec le Prof. Klaus Konrad [†], nous avons effectué une biopsie cutanée chez 10 patients avant de commencer le traitement et un an plus tard. Ces données n’ont malheureusement jamais été publiées après la mort accidentelle du Prof. Konrad.) Les altérations cutanées sont cliniquement symptomatiques au plus tôt après cinq ans. Ces altérations comprennent la formation précoce de rides, les cutis laxa, et dans sa forme la plus sévère, l’élastome perforant serpigineux qui survient chez 1 à 8% des patients. Cette maladie cutanée rare se caractérise par le fait que les fibres élastiques anormales migrent du derme papillaire vers l’épiderme et se manifeste sous la forme de petites protubérances rougeâtres, souvent groupées et disposées de façon linéaire, circulaire ou en motifs serpigineux.

Le mécanisme de cette altération du remodelage de l’élastine induit par la pénicillamine est peu étudié. La diminution du cuivre dans le tissu conjonctif, provoquée par la pénicillamine, pourrait être un mécanisme potentiel.⁷ Le cuivre est nécessaire à la synthèse de la lysyl oxydase qui est une enzyme dépendante du cuivre indispensable à la réticulation des fibres élastiques et collagènes dans le derme. L’inhibition médicamenteuse directe de la désamination des résidus de lysine nécessaires à la maturation de l’élastine est un autre mécanisme.⁸

Trientine

La trientine est un chélateur du cuivre qui, en premier lieu, augmente l’élimination du cuivre. La trientine est autorisée pour le traitement de la maladie de Wilson; elle est aussi efficace que la D-pénicillamine, mais elle est associée à moins d’effets secondaires. Il n’y a toutefois pas d’études comparatives directes, en particulier concernant le traitement de première intention. Les rapports de cas et les expériences personnelles montrent toutefois que la trientine est un traitement de première intention acceptable de la maladie de Wilson. Lors de la phase initiale, la trientine semble pouvoir mobiliser plus de cuivre que la D-pénicillamine, mais la cupriurèse diminue beaucoup plus rapidement que sous D-pénicillamine. La cupriurèse induite par la trientine est toutefois suffisante pour maintenir la stabilisation des patients.

La pharmacocinétique de la trientine n’a été étudiée que sur un tout petit nombre de patients.⁹ On note la biodisponibilité très variable de la trientine qui peut être modifiée d’un individu à l’autre d’un facteur 6. Le moment de la prise de nourriture a un effet important sur l’absorption de la trientine. Ceci n’est pas un réel inconvénient: si la trientine n’est pas absorbée, elle peut se lier au cuivre dans l’intestin et être éliminée dans les selles (Fig. 1). Ceci est peut-être une raison pour laquelle l’excrétion du cuivre urinaire est plus faible qu’avec la D-pénicillamine. L’entérocolite induite par la trientine pourrait s’expliquer par des concentrations élevées de trientine dans les selles^10,11 Une carence relative en cuivre dans le système hématopoïétique peut conduire à une anémie microcytaire (trientine, zinc).

Nouveau mécanisme d’action de la trientine – augmentation de l’autophagie

Un nouvel effet de la trientine qui pourrait contribuer à éviter un vieillissement prématuré de la peau chez les patients atteints de la maladie de Wilson a été récemment décrit.¹²

Dans le cadre expérimental, on observe une augmentation significative de l’expression de 103 gènes qui régulent l’autophagie dans des cellules knock-out ATP7B après l’exposition au Cu⁺⁺ en comparaison avec des cellules de type sauvage. Les hépatocytes dans les tissus hépatiques de patients atteints de la maladie de Wilson et de souris et de rats knock-out ATP7B (mais pas les témoins) présentaient plusieurs autophagosomes. Les inhibiteurs pharmacologiques de l’autophagie ou du knock-down des protéines d’autophagie ATG7 et ATG13 ont induit et accéléré la mort des cellules knock-out ATP7B de la lignée HepG2 en comparaison des cellules de type sauvage. L’autophagie a protégé les cellules knock-out ATP7B de la mort induite par le cuivre.¹³ La trientine augmente l’autophagie, un processus cellulaire qui est déterminant pour l’activité cellulaire globale des protéines et pour le fonctionnement des mitochondries.¹⁴ Dans le cadre d’expérimentations animales, l’augmentation de la spermidine dans la nourriture semble augmenter la longévité et ralentir les processus de vieillissement.¹⁵ Ceci est la raison pour laquelle cette substance est recommandée comme «fontaine de Jouvence» dans les milieux alternatifs. Le rôle de la spermidine en médecine humaine, en particulier dans le contexte de la maladie de Wilson, est largement inexploré. L’acétylation par la spermidine/spermine N-acétyltransférase (SAT1) augmente la concentration intracellulaire de la spermidine. À l’instar de la spermidine, la trientine est une polyamine qui joue un rôle important dans le métabolisme, en particulier à un âge avancé. La trientine active la SAT1, ce qui plaide en faveur du fait que la SAT1 est une autre cible principale de la trientine.¹²

Zinc

Le zinc interfère avec l’absorption du cuivre au niveau intestinal: le cuivre et le zinc sont absorbés dans l’intestin via le même transporteur; un pré-traitement par le zinc bloque donc ce transporteur responsable du transport du cuivre (Fig. 1).¹⁶ En outre, le zinc induit la formation de métallothionéine qui se lie au niveau intracellulaire aux métaux.¹⁷ Le zinc lié à la métallothionéine est éliminé par exfoliation des entérocytes dans les selles. L’élimination fécale du cuivre augmente sous traitement par le zinc. Grâce à l’induction de la métallothionéine, le zinc permet un stockage non toxique du cuivre dans les hépatocytes.

Des données sur l’efficacité du zinc proviennent d’études non contrôlées dans le cadre desquelles diverses préparations à base de zinc (sulfate de zinc, acétate de zinc) ont été administrées à différentes doses (75 à 250mg/j).¹⁸

Chez les patients symptomatiques qui ne toléraient pas la D-pénicillamine, les symptômes hépatiques et neurologiques se sont améliorés après le passage au traitement par le zinc. Le traitement était dans la majorité des cas d’efficacité égale, mais l’état de certains patients présentant des symptômes hépatiques s’est aggravé sous traitement par le zinc.¹⁹

Le tétrathiomolybdate

Ce médicament a deux mécanismes d’action: d’une part, il complexe déjà le cuivre dans le tractus gastro-intestinal²⁰ et empêche ainsi l’absorption du cuivre²¹, d’autre part, il forme dans le sang un complexe avec le cuivre et l’albumine et empêche l’absorption du cuivre dans les cellules (Fig. 1). À faibles doses, le tétrathiomolybdate d’ammonium élimine le cuivre de la métallothionéine, mais des doses plus élevées induisent des complexes de cuivre insolubles qui sont stockés dans le foie, ce qui explique éventuellement l’hépatotoxicité du tétrathiomolybdate d’ammonium.²²

Les résultats de l’étude de phase II réalisée avec le tétrathiomolybdate de bis-choline étaient prometteurs.²³ Le médicament fait actuellement l’objet d’une étude de phase III, prospective, randomisée et contrôlée.²⁴

Le choix du chélateur administré n’a donc aucune importance?

Cette question est surprenante sachant que la D-pénicillamine est utilisée depuis 1956²⁵ et la trientine depuis 1986²⁶. La raison principale pour laquelle la D-pénicillamine est privilégiée est très simple: la trientine a été développée pour traiter les patients qui présentaient des effets secondaires sévères avec la D-pénicillamine et est, par conséquent, toujours autorisée dans l’UE (et en Suisse; N.D.L.R.) comme traitement de deuxième intention de la maladie de Wilson.²⁷

Les différences de prix inexplicables sont certainement un argument supplémentaire.²⁸ D’un point de vue purement médical, la raison pour laquelle la préparation la mieux tolérée n’est pas utilisée en traitement de première intention, alors que les deux médicaments ont une efficacité égale, est peu compréhensible en 2022.

Les spectres d’action des deux médicaments présentant de nombreuses différences, ceci pourrait expliquer que leurs profils d’effets secondaires divergent. Dès les premières investigations portant sur le mécanisme de la cupriurèse induit par les deux chélateurs, des différences notables ont été observées.^29,30 La cinétique du ⁶⁴Cu qui diffère dans le test du cuivre radiomarqué indique que ces deux agents chélateurs peuvent mobiliser le cuivre de différents compartiments. Les données in vitro précoces sont semblables: la trientine forme avec le cuivre un petit complexe moléculaire alors que le complexe cuivre-D-pénicillamine est de nature polymère. La trientine entre en compétition efficace pour le cuivre lié à l’albumine dans le sang, tandis que la D-pénicillamine fonctionne mal dans ce cas.

Littérature: