De nouvelles options thérapeutiques grâce aux médicaments biologiques

Lors du cours FOMF Allergologie Update Refresher, le PD Dr méd. Oliver Fuchs, médecin-chef du service d’allergologie et co-chef du Centre de dermatologie et d’allergologie de l’Hôpital cantonal de Lucerne, a abordé le traitement de la polypose naso-sinusienne (PNS) du point de vue de l’allergologie.

Il existe des options thérapeutiques très variées pour la PNS, par exemple, le lavage nasal quotidien, les corticoïdes ou la chirurgie endoscopique des sinus. Une nouvelle option est apparue il y a quelques années: les médicaments biologiques.¹ L’allergologue O. Fuchs a mis l’accent sur ces derniers dans son exposé. Il a expliqué qu’un comité multidisciplinaire dédié à la PNS avait été mis en place au sein de sa clinique. «L’allergologie est notamment impliquée lorsque les personnes concernées sont traitées par des médicaments biologiques», poursuit O. Fuchs.

Une méta-analyse exhaustive réalisée en 2025, portant sur 20 pays et plus de 237 millions de participant·es, a conclu que 8,71% de la population mondiale souffrait de rhinosinusite chronique (RSC). Dans 0,65% des cas, on observe également des polypes nasaux. Une prévalence plus élevée a été constatée chez les personnes qui fument, souffrent d’asthme, de diabète, d’eczéma, d’obésité, ou présentent une cloison nasale déviée. De plus, le nombre de cas de RSC est en hausse dans le monde entier.² Selon lui, il n’est pas tout à fait clair s’il s’agit d’une augmentation réelle de la maladie ou simplement du nombre de diagnostics posés. «C’est sans doute un mélange de plusieurs raisons», a-t-il supposé.

Les raisons pour lesquelles tant de personnes développent aujourd’hui une RSC à l’âge adulte n’ont pas encore étaient étudiées. Une étude à long terme menée en Tasmanie a toutefois montré que la survenue d’une RSC était associée à des facteurs de risque liés à la petite enfance. Cette étude a suivi plus de 8000 écoliers pendant plusieurs années, près de la moitié jusqu’à l’âge de 53 ans. Une RSC avait été diagnostiquée chez 5,8% des patients jusqu’alors. Il est apparu que certains risques liés à l’enfance pouvaient être associés à la maladie chez les personnes atteintes de RSC. Parmi ceux-ci figuraient: des infections fréquentes ou des amygdalites, l’asthme ainsi qu’une sensibilisation allergique tout au long de l’année, notamment aux acariens de la poussière de maison, aux poils d’animaux ou aux moisissures.³

De l’anosmie aux endotypes, en passant par les facteurs inflammatoires

Les symptômes de la RSC comprennent des douleurs faciales, une obstruction nasale, une rhinorrhée et des troubles de l’odorat.⁴ «Les troubles de l’odorat ne sont toutefois pas uniquement dus à un nez bouché ou obstrué par des polypes. Il y a autre chose derrière ça», a expliqué O. Fuchs. La cause de la perte de l’odorat a fait l’objet d’une étude expérimentale animale menée sur des souris: lorsque de l’interleukine (IL-)4 était administrée par voie intranasale, elles ne parvenaient plus à détecter les morceaux de chocolat cachés. L’administration d’anticorps anti-IL-4 a permis d’y remédier. Cette étude révèle donc que la perte de l’odorat a une cause immunologique directe. Chez les personnes atteintes de RSC, l’inflammation locale de l’épithélium olfactif entraîne la production d’IL-4, qui se lie aux récepteurs d’IL-4 des neurones olfactifs et altère ainsi leur fonction.⁵

L’IL-4 ne se contente pas d’altérer l’olfaction, mais constitue, en association avec l’IL-5 et l’IL-13, un facteur déclenchant typique du phénotype allergique chez les personnes atteintes de RSC. Les interleukines sont sécrétées par les «group 2 innate lymphoid cells» (ILC2) et les lymphocytes T auxiliaires de type 2 (Th2). On parle donc également d’inflammation de type 2 ou, depuis quelque temps, de plus en plus souvent d’endotype T2. Dans ce cas, les interleukines libérées entraînent le recrutement de cellules éosinophiles, le dépôt de fibrine et une dysfonction endothéliale. Il est également associé à la présence de polypes nasaux et de comorbidités allergiques.⁶

Contrairement à l’endotype T1/T3, l’endotype T2 n’est pas associé à une réaction allergique. La réaction inflammatoire est déclenchée par l’IL-17 et l’interféron gamma, qui sont notamment sécrétés par les Th1 et les ILC3. Les interleukines entraînent ici un recrutement de neutrophiles et une augmentation des dépôts de collagène, ce qui provoque un épaississement des tissus. Il n'est pas toujours possible de distinguer clairement l’endotype T2 de T1/T3. Il est difficile d’établir une classification précise, car on ne dispose pas encore de biomarqueurs spécifiques permettant de poser un diagnostic dans la pratique clinique quotidienne. C’est pourquoi on parle parfois d’endotype mixte.⁶ «L’endotype mixte est particulièrement difficile à traiter», a déclaré O. Fuchs.

La connaissance de l’endotype d’une personne atteinte de PNS permet néanmoins de choisir le traitement de manière nettement plus ciblée. Si des signes d’un endotype T2 sont observés, il est alors possible de recourir à la toute dernière option thérapeutique: les médicaments biologiques.

Médicaments biologiques: quoi, comment, quand?

Les médicaments biologiques inhibent l’action de certaines cytokines pro-inflammatoires, telles que l’IL-4, l’IL-5, l’IL-13, ou encore le sous-type d’immunoglobuline IgE, qui prédominent dans l’endotype T2. La neutralisation de ces facteurs permet d’atténuer la réponse immunitaire et de faire disparaître l’inflammation chronique. Chez les personnes concernées présentant l’endotype T2, les médicaments biologiques sont donc aujourd’hui de plus en plus souvent utilisés comme option thérapeutique spécifique dans la PNS.¹

Les deux entités spécialisées European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases (EUFOREA) et European Position Paper on Chronic Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS) ont rédigé conjointement en 2023 une publication qui fait office de directive pour le traitement de la PNS. Elle préconise les médicaments biologiques en complément des options thérapeutiques conventionnelles en cas de PNS sévère et non contrôlée.¹ Selon la directive de l’EUFOREA/EPOS, des critères clairement définis permettent de déterminer à quel moment précis une biothérapie est indiquée (Fig.1). La présence de polypes bilatéraux chez les patient·es ayant déjà subi une chirurgie endoscopique des sinus constitue la condition préalable à la pose de l’indication, conformément à la directive européenne. Trois critères sur cinq doivent en outre être remplis, tels que la preuve d’un endotype T2, une diminution significative de la qualité de vie ou le diagnostic d’un asthme comorbide.⁷

Quatre médicaments biologiques sont autorisés dans le traitement de la PNS en Suisse: le tézépélumab (anti-TSLP; «thymic stromal lymphopoietin»), le dupilumab (anti-IL-4/13), le mépolizumab (anti-IL-5) et l’omalizumab (anti-IgE). Les médicaments biologiques sont également autorisés pour d’autres indications, telles que l’asthme, la dermatite atopique ou l’urticaire chronique spontanée. Les autorisations de ces quatre médicaments biologiques ont en commun le fait qu’elles supposent un traitement de fond antérieur par des corticoïdes intranasaux et un contrôle insuffisant de la maladie. Selon le principe actif, les autorisations exigent également un traitement antérieur par des corticoïdes systémiques ou une chirurgie endoscopique des sinus.⁸

Les médicaments biologiques sont uniquement utilisés tant qu’une réponse positive justifie leur utilisation. La directive de l’EUFOREA/EPOS définit donc un catalogue de critères permettant d’évaluer la réponse aux médicaments biologiques dans la PNS. Parmi les critères de réponse, on peut citer: la réduction des polypes nasaux, un recours moindre aux corticoïdes oraux, une amélioration de la qualité de vie, une amélioration de l’odorat et une réduction du fardeau lié aux comorbidités. La réponse thérapeutique est évaluée respectivement au bout de six et douze mois de traitement.⁷

Preuves du monde réel

Quelles sont les preuves scientifiques disponibles concernant le traitement de la PNS par des médicaments biologiques? Une étude prospective menée par l’Hôpital universitaire de Florence a comparé le taux de réponse sous dupilumab à celui obtenu après la chirurgie endoscopique des sinus chez 47 patient·es atteint·es de PNS sévère. L’attribution du traitement s’est faite en fonction des préférences des patients. Il est apparu que les patient·es du groupe sous dupilumab présentaient davantage d’allergies et avaient subi davantage d’opérations que ceux·lles du groupe de contrôle. L’effet des deux traitements a pourtant été comparable. Bien que la chirurgie des sinus ait permis une diminution à court terme, la charge de morbidité a de nouveau augmenté au fil du temps chez de nombreux participant·es. À l’inverse, les patient·es traités par le dupilumab ont présenté une amélioration continue ou une stabilisation de leurs symptômes.⁹

Une étude de registre portant sur plus de 700 participant·es issus de six centres européens a également démontré l’efficacité du dupilumab. Les critères de réponse ont été évalués conformément à la directive de l’EUFOREA/EPOS. L’étude a révélé qu’au moins un critère s’était amélioré après un an de traitement chez 94,4% des participant·es, quatre critères s’étant même améliorés chez plus des deux tiers d’entre eux. L’effet du dupilumab était indépendant de l’âge, du sexe, de l’IMC, du statut tabagique, de l’asthme et des allergies, ainsi que du nombre d’opérations des sinus antérieures.¹⁰ «Ces résultats correspondent à ceux que nous observons également dans notre clinique», a déclaré O. Fuchs. Il est également intéressant de noter que les participant·es ont principalement arrêté les études en raison d’une absence de réponse et non d’effets secondaires.

L’augmentation du nombre de granulocytes éosinophiles dans le sang est un effet secondaire bien connu du dupilumab. Une étude réalisée en 2023 a examiné cet événement indésirable de plus près et a conclu, d’une part, que cette augmentation n’avait aucune pertinence clinique ni aucune incidence sur l’efficacité du dupilumab et, d’autre part, qu’il s’agissait d’un effet transitoire. Il convient toutefois de le surveiller sur le plan clinique et, en cas de risque d’effets secondaires significatifs, une intervention appropriée s’impose. Cette étude a porté sur l’expression des récepteurs et des molécules impliqués dans la migration des éosinophiles du sang vers les tissus. Il est apparu que les participant·es présentant une éosinophilie affichaient des taux plus faibles de VCAM-1, une molécule d’adhésion qui se lie à la surface des éosinophiles et leur permet de migrer vers les tissus enflammés. La migration des cellules a également été entravée par la régulation à la baisse du CXCR4, un récepteur présent à la surface des éosinophiles. Cette régulation à la baisse a pu être identifiée comme une conséquence de l’augmentation du taux d’IL-4. L’IL-4 étant inhibée lors d’un traitement par le dupilumab, les taux de CXCR4 augmentent toutefois en conséquence, ce qui permet à nouveau la migration des cellules hors de la circulation sanguine.¹¹

Nouveau paradigme thérapeutique

Le tézépélumab, le dupilumab, le mépolizumab et l’omalizumab sont injectés par voie sous-cutanée toutes les quelques semaines.⁸«La question se pose de savoir s’ils doivent être injectés à vie», a déclaré O.Fuchs lors de son exposé. Une étude menée auprès de patient·es atteint·es de PNS et traité·es par le mépolizumab a tenté de répondre à cette question. Le mépolizumab a été arrêté après 52 semaines de traitement. Au cours des 24 semaines suivantes, les participant·es n’ont certes pas présenté d’augmentation de la taille des polypes nasaux ni de risque accru justifiant une chirurgie des sinus, mais le nombre d’éosinophiles est remonté jusqu’à la valeur au début de l’étude. De même, les symptômes rapportés par les participant·es, qui s’étaient améliorés sous mépolizumab, ont de nouveau été observés plus fréquemment après l’arrêt du traitement. Cela s’est également accompagné d’une diminution de la qualité de vie liée à la maladie.¹²

«Les données actuelles indiquent que le traitement ne permet pas encore d’obtenir une rémission durable», a conclu O. Fuchs. Une autre étude portant sur le dupilumab n’a certes pas mis en évidence une rémission complète, mais tout de même une prolongation de l’intervalle entre les injections. Les 228 participant·es atteint·es de PNS ont été suivis pendant deux ans; la réponse au dupilumab a été évaluée conformément à la directive de l’EUFOREA/EPOS. En cas de réponse modérée à excellente, l’intervalle entre les injections a été prolongé de deux semaines. Il s’est avéré qu’environ trois quarts des patient·es présentaient une bonne réponse au bout de deux ans, même avec un intervalle prolongé de six à huit semaines.

Les traitements ne cessent d’évoluer, et il en va de même pour les objectifs thérapeutiques. «À l’avenir, nous voulons au moins parvenir à la rémission», a déclaré O. Fuchs. Les comités EUFOREA/EPOS distinguent trois niveaux à cet égard: le contrôle de la maladie se trouve au niveau le plus bas, la rémission au niveau intermédiaire, définie par l’EUFOREA/EPOS comme l’absence de symptômes et de signes endoscopiques d’une maladie active pendant au moins un an. La guérison se trouve au niveau le plus élevé, définie comme l’absence durable de symptômes pendant cinq ans ou plus après l’arrêt du traitement.⁷

«Ces derniers temps, on a observé un changement de paradigme thérapeutique pour les maladies de type 2», a-t-il poursuivi. Alors qu’on suivait une stratégie «add-on» auparavant, c’est-à-dire qu’on administrait un médicament après l’autre pour contrôler les symptômes, on tente aujourd’hui de viser une rémission dès le début. Cette approche tend à modifier la maladie plutôt qu’à se contenter de la contrôler. Il faut pour cela caractériser au préalable le mécanisme pathologique sous-jacent de la maladie, soit l’endotype.¹³ «Cela va dans le sens de la médecine personnalisée», a conclu O. Fuchs.

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