Temps forts de la néphrologie 2022

La session «Hot topics» du congrès de la SSN est un incontournable pour nous depuis des années. Nous vous présentons ici un résumé des études importantes en néphrologie et dans des domaines connexes qui ont été publiées l’année dernière. Nous commençons avec les nouveaux aspects de la prise en charge des maladies rénales chroniques.

EMPA-KIDNEY

Après les deux études de résultats rénaux et cardiovasculaires (CV) CREDENCE et DAPA-CKD portant sur la canagliflozine et la dapagliflozine, des inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2), les résultats de l’étude EMPA-KIDNEY ont été présentés fin 2022 lors de la Kidney Week 2022, à Orlando.^1–3 Cette étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo a inclus plus de 6600 patients atteints d’une maladie rénale chronique (MRC) de différentes causes et présentant un DFGe ≥20–45ml/min/1,73m². Après randomisation, ils ont reçu 10mg d’empagliflozine par jour ou un placebo en plus de leur traitement standard. La durée de traitement médiane a été de deux ans. Pendant cette période, le critère d’évaluation primaire (progression de la maladie rénale ou décès d’origine cardiovasculaire) est survenu chez 13,1% des patients du groupe sous empagliflozine et chez 16,9% des patients du groupe sous placebo (RR: 0,72; p<0,001). L’analyse des sous-groupes a montré que les patients ont tiré profit du traitement par l’empagliflozine indépendamment de leur statut glycémique et de leur DFGe à l’inclusion dans l’étude. Même si le bénéfice du traitement par des iSGLT2 sur la fonction rénale a surtout été observé chez les patients présentant une albuminurie élevée (>300mg/g) pendant la durée relativement courte de l’étude, la réduction du DFGe a indiqué que le traitement était également bénéfique en cas d’albuminurie plus faible. «L’utilisation d’un inhibiteur du SGLT2 est justifiée jusqu’à un DFGe de 20ml/min/1,73m²», a déclaré le Dr méd. Alexander Ritter de l’Hôpital universitaire de Zurich.

STOP-ACEi

La question de savoir si le traitement par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine (ISRA) doit être arrêté chez les patients atteints d’une MRC avancée est controversée. Des études montrent qu’un traitement par des ISRA peut retarder la progression d’une MRC protéinurique légère à modérée. Dans d’autres études, l’arrêt des ISRA a permis de prolonger le délai précédant l’instauration d’un traitement de substitution rénale. L’étude STOP-ACEi financée par le système de santé publique britannique (NHS) est la première étude randomisée contrôlée ayant pour objectif de répondre à ces questions. Les résultats après 3 ans de traitement n’ont révélé aucune différence entre le DFGe des groupes dont le traitement par des ISRA a été poursuivi et interrompu (critère d’évaluation primaire: DFGe: 13,3 vs 12,6ml/min/1,73m²; p=0,42). 56% des patients du groupe sous ISRA ont développé une maladie rénale terminale (ESRD) ou ont nécessité un traitement de substitution rénale, par rapport à 62% des patients du groupe sans ISRA.⁴ Bien que le traitement par des ISRA ne semble avoir aucun effet significatif sur la progression de la MRC, l’intervenant s’est prononcé en faveur de sa poursuite chez les patients atteints d’une MRC de stade 4/5 en raison du risque cardiovasculaire élevé. «Cela dit, il n’y a pas lieu de s’inquiéter outre mesure pour la fonction rénale si le traitement par des ISRA doit être interrompu en raison d’une intolérance», a-t-il déclaré.

Actualités concernant la néphropathie à IgA

L’année dernière, une grande méta-analyse de 13 études portant sur plus de 90000 patients a évalué les résultats de patients atteints d’une MRC, mais ne souffrant pas de diabète, et traités par des iSGLT2. Une sous-analyse des deux études DAPA-CKD et EMPA-KIDNEY a mis en évidence que ce sont surtout les patients atteints de néphropathie à IgA (NIgA)qui tirent profit du traitement par des iSGLT2.⁵ «C’est pourquoi les iSGLT2 devraient être utilisés en combinaison avec les ISRA comme traitement standard en cas de néphropathie à IgA», a déclaré A. Ritter.

La deuxième partie de l’étude TESTING ayant évalué le traitement par des glucocorticoïdes chez les patients atteints de NIgA a également été publiée.⁶ La première partie, une revue systématique incluant une méta-analyse, avait montré que le traitement par des glucocorticoïdes avait un effet protecteur sur la fonction rénale des patients atteints de NIgA qui présentaient un risque élevé de progression. Le traitement par des stéroïdes augmentait également le nombre de complications. L’objectif de l’actuelle étude randomisée contrôlée est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’un traitement par la méthylprednisolone d’une durée de 6 à 9 mois par rapport à un placebo chez des patients atteints de NIgA qui sont sous traitement standard. Le schéma initial pour la méthylprednisolone (0,6–0,8mg/kg) ayant entraîné l’apparition fréquente d’infections graves, la dose de stéroïdes a été réduite à 0,4mg/kg et les patients ont également reçu une antibioprophylaxie. Cela a permis de réduire significativement le critère d’évaluation primaire (réduction du DFGe de 40%, de l’insuffisance rénale ou du nombre de décès suite à la maladie rénale) par rapport au placebo pendant la période de suivi moyenne de 4,2 ans (28,8% vs 43,1%; RR: 0,53%, p<0,001).⁷ Dans cette étude, le traitement par des stéroïdes, en particulier à des doses élevées, a toutefois également provoqué un nombre nettement supérieur d’effets indésirables graves.

L’étude NefIgArd a évalué l’utilisation d’une nouvelle formulation ciblée du budésonide (Nefecon®, «novel, targeted-release formulation of oral budesonide»; non autorisée en Suisse), qui est absorbée par les plaques de Peyer du «gut-associated lymphoid tissue» (GALT). Les résultats de la première partie (partie A) montrent que le traitement par Nefecon (16mg/j) a réduit significativement la protéinurie des patients de l’étude atteints de NIgA pendant les 9 mois de traitement par rapport au placebo (critère d’évaluation primaire: –27%), ainsi que pendant les 3 mois de suivi.⁸ Les résultats ont conduit à une autorisation provisoire de la FDA. Les résultats de la période de suivi de 12 mois (partie B) seront déterminants pour l’autorisation permanente.

Recherche translationnelle

Le traitement par cellules CAR-T («chimeric antigen receptor») est utilisé avec succès depuis plusieurs années en cas de tumeurs malignes, notamment chez les patients atteints de lymphome à cellules B. Une petite étude (n=5) a évalué cette méthode chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) réfractaire au traitement et présentant une atteinte de plusieurs organes. Les résultats 3 mois après le traitement ont montré que les cinq patients étaient en rémission sans traitement. Cette dernière s’est maintenue pendant une période de suivi médiane de 8 mois.⁹

Il y a également des nouveautés en ce qui concerne les vaccins à ARNm. «Un vaccin à ARNm multivalent contre tous les sous-types de virus de la grippe A et B connus à ce jour pourrait changer la donne en matière de prévention de la grippe», a déclaré le PD Dr. méd. et phil. Matthias Moor de l’Institut Karolinska, en Suède.¹⁰ Les résultats d’une nouvelle stratégie de rappel contre le SARS-CoV-2 avec un vaccin intranasal à ARNm sans adjuvant sont également prometteurs. L’étude menée sur un modèle animal a montré que l’utilisation du vaccin intranasal a induit une réponse immunitaire comparable à celle du rappel intramusculaire. Les souris étudiées ont également présenté une immunité muqueuse nettement plus élevée et une meilleure protection contre l’infection par le SARS-CoV-2.¹¹

L’insuffisance rénale est une complication qui survient plus fréquemment pendant ou après la maladie à Covid-19. Jusqu’à présent, on ignorait toutefois s’il s’agissait d’une conséquence directe de l’infection virale. Une étude récente montre désormais que l’infection d’organoïdes rénaux dérivés de cellules souches pluripotentes humaines entraîne une lésion cellulaire suivie d’une fibrose. Ces résultats pourraient expliquer aussi bien les lésions rénales aiguës chez les patients atteints de Covid-19 que le développement d’une MRC dans le cadre d’une affection post-Covid-19.¹²

On ignore encore ce qui provoque les syndromes infectieux post-aigus tels que l’affection post-Covid-19. Une revue publiée l’année dernière résume les différentes hypothèses.¹³ La formation accrue de microthrombi de fibrine amyloïde constitue une autre pièce du puzzle qui pourrait contribuer à expliquer les symptômes persistants. Ces microthrombi lient une multitude de molécules pro-inflammatoires, de sorte qu’elles ne peuvent pas être détectées par les méthodes de test traditionnelles, telles que le dosage de la CRP.¹⁴ Des données récentes indiquent que les cytokines pro-inflammatoires peuvent entraîner une défaillance du système fibrinolytique et contribuer aux symptômes persistants, tels que la fatigue chronique, la dyspnée ou la déficience cognitive.¹⁵

Une étude menée sur les patients pédiatriques montre qu’un nouveau diabète de type 1 est plus souvent diagnostiqué dans cette population après le Covid-19 qu’après d’autres infections respiratoires.¹⁶ Sur la base de cette observation, il est à craindre que d’autres complications auto-immunes à long terme puissent survenir après la maladie à Covid-19. «Cela devrait être pris en compte dans le rapport bénéfice-risque avant la vaccination contre le SARS-CoV-2 chez les patients pédiatriques», a recommandé le M. Moor. Les inquiétudes concernant l’efficacité des traitements par anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 augmentent avec l’apparition de nouveaux variants. En effet, il semble n’y avoir jusqu’à présent aucun remède contre le sous-variant d’Omicron BQ.1.1 qui circule actuellement surtout aux États-Unis et de plus en plus en Europe. C’est du moins ce que montrent les données d’une analyse récente (Tab. 1).¹⁷

Tab. 1: Résistance marquée du sous-variant d’Omicron BQ.1.1 aux anticorps monoclonaux (mAb) individuels ou aux cocktails de mAb (adapté selon Arora et al., 2022)¹⁷

Transplantation rénale

Parmi les sujets d’actualité concernant la phase de pré-transplantation figurait une nouvelle méthode d’oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) pour la conservation des organes (OrganEx), qui utilise un flux sanguin artériel pulsé et un perfusat spécial à base d’hémoglobine non cellulaire. Chez le modèle animal, le nouveau procédé a rapidement entraîné une diminution de la mort cellulaire ainsi qu’une restauration de processus moléculaires et cellulaires sélectifs dans plusieurs organes. Un article paru récemment dans le «New England Journal of Medicine» souligne l’impact que la nouvelle procédure pourrait avoir sur le nombre de vies sauvées, la médecine de la transplantation et la survie des organes.^18,19

Deux travaux portant sur la phase périopératoire de la transplantation rénale se sont penchés sur la qualité et la quantité des solutés pour le remplacement liquidien. Les données non encore publiées de l’étude BEST-Fluid indiquent que l’utilisation d’un soluté cristalloïde balancé peut améliorer la fonction du greffon. Deux études plus anciennes ont observé que le remplacement du volume par une solution saline isotonique avait entraîné une acidose hyperchlorémique accompagnée d’une diminution du débit sanguin rénal et de la perfusion du cortex rénal, ainsi qu’une réduction du DFGe et du volume urinaire.²⁰

«La sobriété est la clé du succès» est l’adage qui semble s’appliquer quant à la quantité pour le remplacement du volume au début de la phase périopératoire. Une analyse rétrospective de patients ayant subi une transplantation rénale entre 2015 et 2019 a ainsi montré qu’un apport volumique faible entraînait un DFGe plus élevé un mois après la transplantation qu’un apport volumique modéré ou élevé. Un équilibre hydrique positif était en outre associé à une survenue plus fréquente de complications postopératoires. L’étude a révélé que la limite pour le remplacement liquidien périopératoire était de 40ml/kg ou environ 3litres pour une personne de 70kg. «Les Hôpitaux universitaires de Genève ont adapté la gestion des fluides chez les patients ayant subi une transplantation rénale sur la base de ces deux études», a déclaré le Dr méd. Fadi Haidar des Hôpitaux universitaires de Genève.²¹