Temps forts en hépatologie

De nombreux problèmes thérapeutiques rencontrés en cas d’hépatite C ont pu être résolus grâce aux substances antirétrovirales d’action directe. En lisant cet article, vous en saurez plus sur les défis qui persistent. Et: la stéatose hépatique non alcoolique est-elle une nouvelle indication des inhibiteurs du SGLT2?

Il y a 50 ans déjà, Harvey J. Alter et ses collègues des National Institutes of Health à Bethesda, Maryland, États-Unis, avaient observé la survenue, à l’issue d’une transfusion, d’une hépatite dont le virus était inconnu. Environ 10 ans plus tard, le virus a été identifié et l’hépatite jusque-là nommée «non A/non B», a reçu son nom d’hépatite C. Les scientifiques impliqués dans cette démarche ont reçu la Lasker Award pour leur découverte, la plus haute récompense scientifique en médecine aux États-Unis; trois chercheurs, dont Harvey J. Alter, ont reçu le Prix Nobel de médecine en 2020 pour ces découvertes.

Le développement et la disponibilité de substances antirétrovirales d’action directe (AAD) et les avantages des schémas thérapeutiques exempts d’interféron et de ribavirine ont résolu de nombreux problèmes du traitement de l’hépatite C ces dernières années.¹ Le Prof. Dr méd. Beat Müllhaupt, de la Clinique de gastroentérologie et d’hépatologie de l’Hôpital universitaire de Zurich a proposé une réponse aux défis cliniques qui demeurent.

• Échecs thérapeutiques récurrents
  Les expériences menées avec les différentes générations d’AAD en Suisse entre 2015 et 2019 montrent qu’un seul traitement a entraîné chez 96,2% de l’ensemble des 3088 patients inclus dans une étude de cohorte suisse sur l’hépatite C, une réponse virologique persistante («sustained virlogical response», SVR). Le taux de SVR augmentait avec le temps et était particulièrement influencé par l’utilisation d’AAD pangénotypiques. L’échec thérapeutique survenait plus fréquemment chez les patients présentant un VHC de génotype 3 et un carcinome hépatocellulaire (CHC). Sur les 116 patients n’ayant pas répondu à un traitement initial par AAD, 103 ont reçu un nouveau traitement. Après le 2^e cycle de traitement, 84,5% des patients (n=87) ont atteint une SVR.² Une publication dans le «Journal of Hepatology» d’avril cette année a montré que 80 à 100% des patients avaient pu atteindre une SVR après un traitement de rattrapage de 12 à 24 semaines par glécaprévir/pibrentasvir plus SOF avec ou sans adjonction de ribavirine (RBV), ou de voxilaprévir/velpatasvir/sofosbuvir (VOX/VEL/SOF) avec ou sans RBV.³ Le procédé figure aussi dans les recommandations thérapeutiques de l’EASL (European Association for the Study of the Liver).⁴

• Diagnostic et traitement des sous-types rares
  On note, surtout dans les pays d’Afrique, une plus forte présence des sous-types 1I, 4r, 3b, 3g, etc. La présence de mutations est souvent déjà fréquente avant le début du traitement, de sorte que les patients répondent mal au traitement par des inhibiteurs de NS5A. Chez ces patients, il convient d’envisager le séquençage par les méthodes usuelles en vue d’une génotypisation. Ces dernières pourraient induire une mauvaise classification. L’EASL recommande en traitement de première ligne, chez les patients présentant un génotype rare, une association thérapeutique de 12 semaines par VOX/VEL/SOF.⁴ Selon deux études récentes, une association thérapeutique de 12 semaines par sofosbuvir/lédipasvir (SOF/LED) ou SOF/VEL pourrait également représenter une option thérapeutique efficace chez ces patients.^5,6 Le traitement par SOF/LED chez les patients présentant le sous-type 4r du VHC constituait une exception. Dans cette sous-population, une réponse nettement meilleure a été atteinte grâce à l’association thérapeutique SOF/VEL.

• De nombreux cas encore et toujours ignorés
  La prévalence du VHC a diminué dans le monde ces dernières années. II existe toutefois de grandes disparités entre les pays: alors que l’Egypte connaît un grand succès thérapeutique, les États-Unis décrivent une augmentation du nombre d’infections.⁷ En Suisse, la prévalence ne décroît que lentement. Le nombre de patients atteints par le VHC en Suisse est estimé à 32000. La maladie n’a pas été détectée chez un tiers d’entre eux. Grâce à la campagne d’information actuellement en cours «L’hépatite C est mortelle, mais on peut la soigner», Hépatite Suisse indique les bonnes chances de traitement du VHC et motive les personnes à risque à se faire tester.

• Surveillance des personnes guéries présentant une cirrhose hépatique
  Les patients guéris du VHC et présentant une cirrhose hépatique compensée, doivent-ils être surveillés régulièrement par endoscopie et élastographie (FibroScan®), à la recherche d’une hypertension portale? La publication récente du Consensus Baveno VII répond à cette question: selon ces directives, un suivi de contrôle chez les patients ne présentant aucun autre facteur de risque n’est pas nécessaire, si la mesure de l’élasticité du foie («liver stifness measurement», LSM) de la personne concernée est <12kPa et que la numération plaquettaire est >150x10⁹/l.⁸ Les patients dont la LSM passe à <25kPa sous traitement préventif par bétabloquants, doivent faire l’objet d’une surveillance endoscopique 1 à 2 ans après la guérison de leur VHC. La recommandation de l’EASL d’examiner les patients présentant une fibrose hépatique avancée et un score Metavir F3/F4 tous les 6 mois à la recherche d’un carcinome hépatocellulaire (HCC), même si ce procédé est controversé pour des raisons économiques en cas de score Metavir F3, conserve également toute sa validité.⁹

Inhibiteurs du SGLT2 maintenant aussi en cas de NAFLD?

La prévalence globale de la stéatose non alcoolique («non alcoholic fatty liver disease», NAFLD) est de 55% chez les patients présentant un diabète de type 2 (DM2). Chez 17% des personnes concernées, il s’agit d’une fibrose avancée. Selon les pronostics, la NAFLD représentera, dans quelques années, l’indication la plus fréquente pour une transplantation hépatique. Il n’existe aucun traitement médicamenteux spécifique de la NAFLD. Le traitement se résume à des modifications du style de vie, telles que la réduction de poids et le traitement des facteurs de risque concomitants. Les inhibiteurs du SGLT2, également instaurés au-delà du traitement antidiabétique en raison de leurs effets positifs aux plans cardiovasculaire et rénal, induisent une glucosurie, réduisent la sécrétion d’insuline et de glucagon et entraînent une lipolyse.

Une analyse secondaire de deux études randomisées et contrôlées, CANVAS et CANVAS-R, a étudié l’influence de la canagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, chez les patients présentant un DM2 et une NAFLD.¹⁰ Parmi les 10100 patients inclus dans l’analyse, 80% des patients présentaient une obésité et 90% une NAFLD à l’inclusion, et l’ALAT était élevée chez plus d’un quart des patients à l’inclusion. Les patients ont été traités pendant un intervalle allant jusqu’à 6 ans par la canagliflozine ou par un placebo.

Comme le montrent les résultats, un nombre significativement plus élevé de patients traités par canagliflozine a atteint le critère d’évaluation primaire (réduction du taux d’ALAT ≥30% ou normalisation de la valeur [<30UI/l]) par rapport au placebo (39,6% vs 30,2%, OR: 1,51; p<0,001).¹¹ Les patients ont également tiré un bénéfice du traitement par canagliflozine sur le plan des critères d’évaluation secondaires (réduction du poids, score de fibrose NAFLD, et indice FIB-4). Il convient désormais de confirmer ces résultats par d’autres analyses en y ajoutant également des biopsies hépatiques.