Prophylaxie pharmacothérapeutique des rechutes en cas de dépendance à l’alcool

L’évolution et le pronostic des troubles liés à l’utilisation d’alcool sont souvent défavorables, malgré l’existence de thérapies psychosociales bien contrôlées.^1–6 Les taux d’abstinence à long terme dépassent rarement 40%, même après des traitements intensifs, ce qui est un résultat respectable sur le plan thérapeutique, mais pas totalement satisfaisant. Quelles sont les approches pharmacologiques éprouvées ou nouvelles dans ce domaine?

Les troubles liés à l’utilisation d’alcool sont fréquents. Environ 3% de la population adulte est dépendante à l’alcool. À cela s’ajoute un groupe important de personnes ayant une utilisation nocive (abus) de l’alcool ou une consommation excessive d’alcool, potentiellement préjudiciable à la santé et à risque. Les critères diagnostiques de la dépendance à l’alcool selon la CIM-10 sont présentés dans le tableau 1.

Tab. 1: Troubles liés à l’utilisation de substances psycho-actives (selon ICD-10 F10.x)

La recherche neurobiologique sur les troubles liés à l’utilisation d’alcool a fait de nets progrès ces dernières années. Les structures cérébrales pertinentes pour la dépendance ont pu être identifiées de manière assez précise. Selon Baler et Volkov (2006), il s’agit notamment des structures suivantes:

• le système de récompense (notamment le noyau accumbens et le pallidum ventral),

• le système de mémoire et d’apprentissage (amygdale, hippocampe),

• le système de motivation (cortex orbitofrontal),

• le système de contrôle cognitif (cortex préfrontal).

Le système dopaminergique mésolimbique a été identifié comme étant la voie finale pour les «rewarding effects» psychotropes des drogues telles que l’alcool. L’alcool influence indirectement la libération de dopamine dans le noyau accumbens via les interneurones GABAergiques et le système opioïde endogène, mais il a également des effets sur de nombreux autres systèmes de neurotransmetteurs.² Ses effets biochimiques et les approches pharmacothérapeutiques possibles sont par conséquent complexes. Les effets sédatifs sont par exemple médiés par les récepteurs GABA-A.

Médicaments autorisés

Il existe de nombreuses études sur la pharmacothérapie de la dépendance à l’alcool.^2,6–32 Hormis le disulfirame1^1–13, qui n’est plus commercialisé en Allemagne (mais par exemple en Autriche et en Suisse) et qui entraîne des réactions d’intolérance ayant un effet antabuse via le blocage de l’aldéhyde déshydrogénase, seuls les antagonistes des opiacés naltrexone^2,6 et nalméfène^17–21 ainsi que l’acamprosate^2,15, qui agit probablement via les récepteurs glutamatergiques, sont autorisés pour la prophylaxie pharmacologique des rechutes en cas de dépendance à l’alcool. D’autres substances sont également autorisées dans certains pays, telles que le GHB ou le baclofène (en France) (Tab. 2).

Tab. 2: Pharmacothérapie de la dépendance à l’alcool par des médicaments autorisés et «off-label»

Bien que plusieurs méta-analyses ainsi que la directive S3 allemande actuelle (voir le site internet de l’AWMF) montrent que les preuves sont suffisamment solides, en particulier pour l’acamprosate et la naltrexone,⁶ ces médicaments sont peu utilisés. L’efficacité de ces substances, exprimée par l’intensité des effets, correspond tout à fait à celle des antidépresseurs dans les maladies affectives.¹⁵ Selon des résultats récents, l’abstinence avant le début du traitement n’est pas indispensable.⁴⁰

La naltrexone (50mg/j par voie orale) bloque les effets «de récompense» de l’alcool et entraîne surtout une réduction de la consommation d’alcool ou un taux de rechute plus faible. Les effets secondaires sont principalement des nausées, de la fatigue, des troubles gastro-intestinaux. La naltrexone est contre-indiquée en cas de dépendance aux opiacés.

Le mécanisme d’action de l’acamprosate est moins clair, il n’a aucun effet psychotrope. Tout comme la naltrexone, il n’existe aucune interaction pharmacologique avec l’alcool. Il est probable que le désir de consommer de l’alcool soit réduit. Une injection de naltrexone à libération prolongée existe aux États-Unis, mais elle n’est pas disponible ici.

De nombreuses méta-analyses ont montré un taux d’abstinence supérieur sous acamprosate. En raison de la mauvaise biodisponibilité, il faut prendre 3x 2 comprimés de 333mg si le poids corporel est supérieur à 60kg et 2x 2 comprimés si le poids corporel est inférieur à 60kg. L’effet secondaire le plus fréquent est une diarrhée légère.

Un autre antagoniste des opiacés, le nalméfène, chimiquement proche de la naltrexone, est autorisé depuis quelques années. Il a été étudié dans le cadre d’une approche «as needed» ciblée sur la réduction de la consommation d’alcool (prise avant des situations à risque avec une forte probabilité de consommation).^17–21 Le profil d’effets secondaires correspond à celui de la naltrexone.

Alternatives

Les alternatives possibles aux médicaments autorisés sont la gabapentine, le topiramate, le baclofène, la varénicline et autres. L’antiépileptique gabapentine^16,26,27 est cliniquement autorisé pour le traitement de la névralgie (post-zostérienne) ainsi que du syndrome des jambes sans repos et n’est pratiquement pas métabolisé au niveau hépatique. Certaines données indiquent une efficacité chez les personnes dépendantes à l’alcool. L’American Psychiatric Association recommande la gabapentine et le topiramate pour le traitement des personnes dépendantes à l’alcool chez qui les médicaments autorisés, tels que l’acamprosate et la naltrexone, ne sont pas efficaces ou ne sont pas tolérés. Kranzler et al.²⁶ ont présenté une méta-analyse portant sur sept études thérapeutiques et ont constaté un effet modéré sur le nombre de jours de forte consommation d’alcool («heavy drinking days»), mais pas sur les taux d’abstinence.

Le topiramate est un antiépileptique GABAergique qui régule l’activité des récepteurs AMPA et kaïnate glutamatergiques, et bloque les canaux calciques voltage-dépendants. Les effets secondaires typiques sont la fatigue, les paresthésies et un appétit diminué. Jusqu’à présent, les effets cliniques ne sont que peu convaincants.^28,29 Le topiramate est tout au plus discutable en tant que médicament de deuxième intention.

La varénicline est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine alpha-4-bêta-2 et est autorisée pour le sevrage tabagique. Il existe un certain nombre d’études sur l’efficacité de la varénicline à des doses allant jusqu’à 2mg/j chez les personnes dépendantes à l’alcool.^30–32 Une méta-analyse³² a montré qu’un traitement par la varénicline réduisait le désir puissant de consommer, mais pas la consommation d’alcool. Les effets secondaires sont par exemple des nausées, une constipation, des crises épileptiques et des rêves anormaux.

La directive S3 actuelle «Screening, Diagnose und Behandlung alkoholbezogener Störungen» (Dépistage, diagnostic et traitement des troubles liés à l’utilisation d’alcool; registre AWMF n° 076/001⁶) considère que l’acamprosate et la naltrexone ont tous deux une bonne preuve d’efficacité (niveau de preuve 1a) avec un grade de recommandation B («devrait» être utilisé) pour leur utilisation clinique. Pour le disulfirame, un niveau de preuve 1b est donné avec un grade de recommandation 0 («peut» être donné); il en va de même pour le nalméfène.

Les études pharmacogénétiques sur le rôle de certaines variantes du métabolisme génétiquement déterminées dans l’efficacité de certaines substances sont intéressantes, mais non cliniquement pertinentes jusqu’à présent.^33–35

Perspectives

Des approches expérimentales récentes concernent la kétamine^36,37, un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA glutamatergiques. La kétamine est de plus en plus utilisée, par exemple en cas de dépression, mais semble également réduire les effets de potentialisation de l’alcool. L’utilisation d’hallucinogènes, comme le LSD, est encore plus prometteuse. Un certain nombre d’études cliniques sont déjà en cours dans ce domaine, par exemple en Suisse. Ces approches thérapeutiques ne sont toutefois guère en rapport avec les hypothèses neurochimiques formulées ci-dessus (système dopaminergique mésolimbique) et ne sont certainement pas sans risque.

Dans un premier temps, il devrait être décisif d’utiliser davantage les médicaments établis.^38,39 Plusieurs recherches se penchent sur ce sujet, qui réserve des surprises.