Desserrer l’étau de la CMH

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est définie par une hypertrophie ventriculaire gauche qui n’est causée par aucune autre pathologie.¹ Elle est généralement plus fréquente qu’on ne le pense et touche environ 1 adulte sur 500.² La détection précoce des signes de CMH et une évaluation ciblée sont essentielles, car il s’agit d’une maladie évolutive pouvant entraîner des complications sévères. Disponible depuis peu, le mavacamten, un inhibiteur spécifique et réversible de la myosine, est le premier traitement médicamenteux ciblé pour les patients atteints de CMH obstructive symptomatique, comme on a pu l’apprendre lors d’un symposium satellite organisé dans le cadre du congrès annuel de la SSC.

Le diagnostic de la CMH est souvent tardif, voire n’est jamais posé, car les symptômes ne sont pas spécifiques. Une angine de poitrine, une dyspnée, des palpitations, une syncope, un épuisement, une intolérance à l’effort, qui peuvent se manifester à des degrés très divers, sont des symptômes qui doivent faire penser à une CMH.¹ Les antécédents familiaux, un ECG pathologique et un souffle systolique peuvent également indiquer une CMH. L’identification de ces indicateurs potentiels de CMH est une première étape importante dans le diagnostic de cette maladie évolutive qui peut entraîner une insuffisance cardiaque évolutive, une fibrillation auriculaire, un accident vasculaire cérébral ainsi qu’une mort cardiaque subite.²

Diagnostic efficace de la CMH: évaluation de l’obstruction au moyen de l’échographie de stress physiologique

Morphologiquement, la CMH se traduit par une hypertrophie asymétrique du ventricule gauche, qui ne peut pas être expliquée uniquement par l’effort. La valeur limite pour le diagnostic de la CMH est une épaisseur de paroi ≥15mm (≥13mm en cas d’antécédents familiaux positifs) au niveau d’au moins un segment myocardique.¹ Chez environ 70% des patients atteints de CMH, l’hypertrophie croissante du septum entraîne une obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche (LVOTO).³ Comme la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) est associée à un pronostic moins favorable que la CMH non obstructive, il est important de rechercher activement une obstruction lors du diagnostic.⁴ «L’obstruction produit un souffle cardiaque méso- ou télésystolique, qui rappelle un peu le rétrécissement aortique et qui est généralement entendu au niveau du foyer d’Erb, plus rarement au-dessus de l’aorte. Une caractéristique importante est que le souffle systolique est dynamique dans le cas de la CMHO. Il peut être renforcé par une provocation au moyen d’une manœuvre de Valsalva ou en se levant de la position accroupie»¹, a expliqué le PD Dr méd. Pierre Monney du CHUV à Lausanne. Chez la majorité des patients atteints de CMHO, l’ECG montre des anomalies telles qu’un voltage élevé, une onde T et un segment ST anormaux ainsi que des ondes Q pathologiques (ondes Q de pseudo-nécrose) dans différentes combinaisons.¹

L’échocardiographie est essentielle pour le diagnostic et le suivi de la CMH. Outre la mesure de l’épaisseur de la paroi, il convient de rechercher des indicateurs d’une LVOTO, tels qu’un mouvement systolique antérieur («systolic anterior motion», SAM) de la valve mitrale, des anomalies des muscles papillaires et une augmentation du gradient de la LVOTO (≥ 30 mmHg). «Il est important de noter que la LVOTO est indétectable au repos chez environ la moitié des patients atteints de CMHO. Il s’agit ici d’une obstruction latente qui doit être provoquée par une manœuvre de Valsalva ou un effort physique»,³ a souligné le PDDrméd. Monney. «L’échocardiographie de stress physiologique avec mesure du gradient de la LVOTO immédiatement après un effort sur vélo ergomètre ou tapis roulant est la méthode la plus efficace pour détecter une LVOTO latente.¹ Le tapis roulant paraît y provoquer les gradients LVOT les plus élevés⁵»,a-t-il ajouté.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cardiaque sert à l’évaluation morphologique chez les patients dont les résultats de l’échocardiographie ne sont pas clairs, ainsi qu’à la caractérisation des tissus et à la quantification de la fibrose («late gadolinium enhancement»). Elle est également utile pour exclure d’importants diagnostics différentiels tels que la maladie de Fabry, l’amylose ou d’autres phénocopies.⁶

Nouveau traitement ciblé de la CMH

Sur le plan physiopathologique, la CMH repose sur un dysfonctionnement des sarcomères myocardiques. Les sarcomères, qui sont la plus petite unité contractile des cellules musculaires, assurent une contraction et une relaxation régulières. Les liaisons transversales actine-myosine sont déterminantes pour la contractilité. En cas de myocarde sain, 40 à 50% des têtes de myosine sont inactives (état «off»). Cependant, seuls 15 à 20% environ des têtes de myosine sont inactives en cas de CMH, ce qui entraîne un excès de liaisons transversales actine-myosine (Fig. 1).^7–11 Les conséquences de ce dysfonctionnement sont notamment une hypercontractilité accompagnée d’une faible efficacité mécanique, d’une diminution de la relaxation et d’une hypertrophie.

Avec le mavacamten (Camzyos®), on dispose pour la première fois d’un médicament qui s’attaque à ce mécanisme pathologique. Il se lie de manière réversible à la myosine cardiaque, réduisant ainsi le nombre de liaisons transversales actine-myosine. «Cela entraîne une réduction de l’hypercontractilité, une amélioration de la relaxation, une diminution de la rigidité du tissu cardiaque ainsi qu’une amélioration de l’énergie et de la compliance du muscle cardiaque»,^7–11 a expliqué la PDDre méd. Annina Vischer de l’Hôpital universitaire de Bâle. En Suisse, le mavacamten est autorisé depuis avril 2023 pour améliorer les performances physiques et les symptômes associés chez les patients adultes atteints de CMHO symptomatique (classe II–III de la NYHA).¹²

Il a notamment été étudié dans le cadre de deux études de phase III, EXPLORER-HCM¹³ et VALOR-HCM¹⁴. Elles ont inclus des patients adultes symptomatiques (classe II ou III de la NYHA dans EXPLORER-HCM ou III–IV dans VALOR-HCM) présentant une CMHO documentée et un gradient maximal de la LVOTO ≥50mmHg au repos ou après provocation). Dans l’étude VALOR-HCM, les patients devaient répondre aux critères de la thérapie de réduction septale (SRT). Dans les deux études, le mavacamten a été comparé à un placebo (+/- traitement de fond).

Dans l’étude EXPLORER-HCM, après 30 semaines, plus du double des patients dans le groupe sous traitement actif par rapport au groupe sous placebo (37% vs 17%; IC à 95%: 8–30,1; p=0,0005) ont atteint le critère d’évaluation primaire – défini comme une augmentation de la consommation maximale d’oxygène (VO₂peak) de ≥1,5ml/kg/min plus une amélioration de ≥1classe de la NYHA ou une augmentation de la VO₂peak de ≥3ml/kg/min sans détérioration de la classe de la NYHA.¹³ «La réduction de 48mmHg du gradient de la LVOTO sous mavacamten, alors qu’il est resté inchangé sous placebo, est également très impressionnante»,¹³ a déclaré la PDDre méd. Vischer. «Un tableau clinique similaire a été observé pour les biomarqueurs: sous mavacamten, on a constaté une diminution significative et parfois une normalisation du NT-proBNP ainsi que de la hs-cTnI. Cela indique que le traitement entraîne des changements profonds au niveau cardiaque.»¹³

L’étude VALOR-HCM a évalué si les patients remplissaient toujours les critères de la SRT après 16 semaines de traitement. Il s’est avéré que ce n’était plus le cas pour 82% des patients sous mavacamten (vs 23%; IC à 95%: 43,99–73,87; p<0,0001).¹⁴ Les résultats concernant les critères d’évaluation secondaires (diminution du gradient de la LVOTO et des biomarqueurs) étaient comparables à ceux obtenus dans l’étude EXPLORER-HCM.¹⁴ Malgré son effet inotrope négatif, les deux études ont également montré que l’influence du mavacamten sur la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) était très faible et n’était pas significativement plus importante que sous placebo.^13,14

Le traitement par le mavacamten est généralement débuté à une dose de 5mg/j. La dose est titrée dans les semaines suivantes sur la base du gradient de la LVOTO et de la FEVG (dose maximale: 15mg/j).¹² Le mavacamten est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, il faut donc faire attention aux interactions possibles.¹²

Conclusion

Le diagnostic de la CMH commence par l’identification des indicateurs de la CMH et est confirmé par l’ECG ainsi que l’imagerie multimodale. Une attention particulière est accordée à la recherche active d’une obstruction latente au moyen de l’échocardiographie de stress physiologique. Disponible depuis peu, l’inhibiteur de la myosine mavacamten (Camzyos®) est le premier traitement médicamenteux spécifique et ciblé qui s’est avéré efficace dans des études de phase III chez les patients atteints de CMHO symptomatique.

Source:

Littérature:

Information professionnelle abrégée

Avec l’aimable soutien de Bristol-Myers Squibb SA
CV-CH-2300046 07.2023