Les principaux phénotypes de l’asthme: similaires, mais différents

Les deux phénotypes de l’asthme les plus fréquents, à savoir l’asthme allergique à début précoce et l’asthme à début tardifprincipalement non IgE-médié, sont tous deux basés sur une inflammation éosinophilique (type 2)¹ de la muqueuse bronchique, souvent avec une atteinte des voies respiratoires supérieures. Les deux se distinguent toutefois par la cause de l’inflammation,² les symptômes et, par conséquent, le traitement spécifique au phénotype.

Asthme à début précoce

L’asthme se manifeste pendant l’enfance chez la plupart des personnes concernées, souvent dans le cadre de l’«allergic march», c’est-à-dire en présence d’une dermatite atopique/de croûtes de lait et d’une rhinoconjonctivite allergique préexistantes. Les phases symptomatiques sont toujours corrélées à une exposition accrue aux allergènes, au moins au début de la maladie. Si des exacerbations sont observées dans le cadre d’infections virales des voies respiratoires, c’est aussi la conséquence du fait que l’inflammation virale perturbe la fonction de la barrière épithéliale et que les allergènes peuvent alors mieux pénétrer dans la muqueuse.³

En cas de seule monosensibilisation au pollen, il y a de bonnes chances pour que l’asthme se développe à la puberté. Cependant, cette probabilité diminue en cas de sensibilisation perannuelle et d’hyperréactivité bronchique (HRB) tout au long de l’année.⁴

Les symptômes peuvent donc évoluer rapidement et de manière impressionnante en fonction de l’exposition aux allergènes, des infections, de l’effort physique et de l’exposition à la fumée du tabac. Un contrôle insuffisant de l’asthme, c’est-à-dire une augmentation de l’HRB, est détectable de par une variabilité accrue du débit expiratoire de pointe accompagnée d’un «morning dipping».⁵

Asthme éosinophilique à début tardif

Dans une analyse de ses patients, Francis M. Rackemann décrivait déjà en 1918 des personnes asthmatiques dont la maladie ne s’était manifestée qu’à l’âge adulte et qui présentaient souvent une polypose nasale avec diminution de l’odorat au niveau des voies respiratoires supérieures, voire parfois une intolérance à l’acide acétylsalicylique/au métamizole/aux inhibiteurs de COX-2 (syndrome de Widal).⁶ En 1947, il a lui-même appelé ce phénotype «asthme intrinsèque». Il avait déjà remarqué que, malgré l’absence de déclenchement par des allergènes inhalés exogènes, l’éosinophilie sanguine était plus marquée que lors d’une réaction allergique. Marijke Amelink a été la première à appeler ce tableau clinique «asthme éosinophilique à début tardif».⁷ Les symptômes typiques de l’asthme, tels que l’expression de l’HRB, sont ici souvent largement absents.⁸ Comme pour l’inflammation de la muqueuse des articulations interphalangiennes proximales en cas de polyarthrite chronique, l’inflammation de type 2 persiste et augmente à nouveau spontanément lorsque la dose de corticostéroïdes thérapeutiques (CSI/CSO) est réduite en dessous d’une dose limite individuelle. Si cela se produit lors de la diminution progressive d’une corticothérapie, le nez devient symptomatique avec une rhinorrhée et les bronches avec une toux ainsi que des expectorations, de sorte que l’on suppose souvent sur le plan clinique qu’il s’agit d’une exacerbation liée à l’infection. Seule la mise en évidence d’un nombre élevé d’éosinophiles dans la formule sanguine différentielle ou d’une FeNO accrue chez le pneumologue peut infirmer cette hypothèse. La médecine a montré pendant longtemps un certain désintérêt vis-à-vis de cette pathologie. Ce n’est qu’en 2016, lorsque l’industrie pharmaceutique a mis sur le marché des médicaments biologiques (d’abord le mépolizumab), qui permettaient une importante épargne des corticostéroïdes thérapeutiques et étaient d’autant plus efficaces que l’éosinophilie initiale était marquée, que l’on s’est davantage intéressé à ce phénotype. Et ce, bien qu’il ait été décrit de manière très approfondie dans la littérature germanophone dès 1973.⁹ Des chevauchements des deux phénotypes sont possibles, c’est-à-dire un asthme allergique à début précoce et, à un âge plus avancé, une éosinophilie indépendante des allergènes pendant toute l’année.

Exacerbations de l’asthme allergique à début précoce

L’exposition accrue aux allergènes entraîne un contrôle insuffisant de l’asthme, reconnaissable entre autres à la baisse du score ACT (Asthma Control Test).¹⁰ L’HRB augmente, de sorte que même des stimuli non spécifiques, p.ex. l’air froid et sec (hiver ou absence d’humidification de l’air en cas de respiration buccale liée à l’effort), entraînent des symptômes tels qu’un bronchospasme induit par l’effort, une sensation d’oppression le matin avec amélioration rapide sous bêta-stimulants inhalés, une toux nocturne et des réveils nocturnes avec difficultés respiratoires. Les aggravations consécutives peuvent survenir rapidement et se manifestent par des symptômes d’asthme clairs, c’est pourquoi l’ACT et les critères d’exacerbation selon les directives GINA se basent sur ces symptômes.¹¹

Exacerbations de l’asthme éosinophilique à début tardif

Ce phénotype présente souvent une HRB beaucoup plus faible. L’inflammation de type 2 se développe lentement en cas de suppression thérapeutique insuffisante, et s’accompagne d’une augmentation de l’obstruction qui passe souvent inaperçue pendant longtemps. Les signes cliniques sont une toux productive et une dyspnée d’effort. L’analyse de la fonction pulmonaire révèle une obstruction non réversible sous bêta-stimulants. Comme les patients étaient souvent fumeurs au moment de la première manifestation de la maladie ou le sont encore, l’anamnèse, le tableau clinique et la fonction pulmonaire indiquent une BPCO. Le diagnostic d’asthme peut uniquement être posé si, avant même le début d’un traitement d’attaque par la cortisone, du sang est prélevé pour une formule sanguine différentielle et une mesure de la FeNO est effectuée. Des valeurs élevées ainsi que la normalisation de la fonction pulmonaire après l’administration de CSO à une dose suffisante permettent de confirmer le diagnostic d’asthme et d’infirmer celui de BPCO.

Étant donné que les patients souffrent souvent depuis longtemps de toux et de dyspnée d’effort lors d’une exacerbation progressive, l’absence de symptômes aigus, le manque de sensibilité de l’ACT qui en résulte et la représentation insuffisante de cette situation dans les directives GINA font que l’on ne l’identifie pas pendant longtemps, c.-à-d. que le diagnostic d’«exacerbation» n’est pas posé à temps. Le «Special Interest Group Obstructive Lung Diseases» de la Société Suisse de Pneumologie a donc proposé une autre méthode pour le diagnostic précoce de l’exacerbation en cas d’asthme éosinophilique à début tardif: si, lors de mesures multiples, le VEMS après bronchospasmolyse descend en dessous de 90% du meilleur VEMS individuel en présence de marqueurs d’inflammation de type 2 parallèlement élevés (FeNO et/ou éosinophilie sanguine), il s’agit déjà d’une exacerbation, c.-à-d. qu’une intensification du traitement est indiquée.¹² En cas d’asthme sévère, cela permet de diagnostiquer plus rapidement des exacerbations cliniquement significatives nécessitant au moins un traitement d’attaque par CSO pendant 3 jours. Les critères de limite pour les médicaments biologiques contre l’asthme sont ainsi remplis plus rapidement, de sorte que le patient peut obtenir une garantie de prise en charge des coûts pour un essai thérapeutique de 4 mois. Bien entendu, le traitement sera uniquement poursuivi si une bonne réponse au nouveau traitement peut être documentée.

Dans le cas de l’asthme à début précoce, la spirométrie ou la mesure du débit expiratoire de pointe se concentre toujours sur la valeur avant bronchospasmolyse. La diminution indique un contrôle insuffisant de l’asthme. Dans le cas de l’asthme à début tardif, l’accent est mis en revanche sur la valeur après bronchospasmolyse. Lorsque l’HRB est faible, l’importance du bronchospasme est ici bien moindre, l’obstruction bronchique étant plutôt l’expression du gonflement de la muqueuse et d’un «mucus plugging»¹³ au niveau des bronches. Ces deux mécanismes ne montrent évidemment aucune amélioration sous bêta-stimulants.

Principes thérapeutiques généraux

Les phénotypes de l’asthme avec inflammation de type 2 comme la dermatite atopique sont liés à un dysfonctionnement de la barrière épithéliale.¹⁴ Ce dernier est en partie déterminé génétiquement, mais il peut également être secondaire à une lésion de la muqueuse et conduire à la première manifestation de la maladie ou à des exacerbations consécutives. Les substances nocives incluent p.ex. les poussières fines dans l’air (suie de diesel, combustionde charbon et de bois, cigarettes), les allergènes, les virus et les substances chimiques (chlore gazeux, détergents et désinfectants de surface). Le cas échéant, il est donc important pour les malades de prendre des mesures d’éviction des allergènes et de porter un masque FFP2 en cas d’infection virale d’un proche ou lors de déplacements dans des transports publics bondés. Les vaccins contre la grippe et le Covid-19 sont pertinents. À la maison ou au travail, il convient de n’utiliser aucun produit de nettoyage puissant tels que l’eau de Javel. En outre, il est important de ne pas fumer et d’éviter le tabagisme passif. La concentration d’allergènes d’intérieur ou de poussières fines peut être considérablement réduite par l’utilisation d’un purificateur d’air équipé d’un filtre HEPA.

Les corticostéroïdes topiques (CSI) constituent la pierre angulaire du traitement de l’asthme, même chez l’enfant. Dans ce cas en particulier, un contrôle suffisant de l’asthme est indispensable pour que le système bronchique puisse se développer de manière adéquate et que la fonction pulmonaire atteigne des valeurs normales au début de l’âge adulte. Ce n’est qu’en cas d’asthme sévère, c’est-à-dire les degrés de sévérité correspondant au traitement de stade 4 et 5 selon GINA, que les médicaments biologiques (anticorps anti-IL-5, anticorps anti-IL-4/13) entrent en jeu et permettent souvent une importante réduction des exacerbations ainsi que et de la nécessité des corticostéroïdes.

Traitement de l’asthme allergique à début précoce

Si l’activité asthmatique est principalement déclenchée par l’exposition aux allergènes en cas de sensibilisations existantes, des mesures d’éviction des allergènes (p.ex. élimination des acariens, etc.) sont indiquées et une éventuelle immunothérapie allergénique (ITA) devrait être évaluée.

En ce qui concerne le traitement médicamenteux, le schéma MART (MAintenance and Reliever Therapy) s’est également imposé dans les directives GINA au cours des dernières années. Symbicort® Turbohaler® et Foster® aéros doseur, deux préparations combinées contenant du formotérol et des CSI, sont autorisées à cet effet.^15,16 Elles sont déjà utilisées en tant que traitement d’urgence en cas d’asthme léger correspondant à un traitement de stade 1 selon GINA, et en tant que traitement de base et d’urgence en cas d’asthme correspondant à un traitement de stade plus élevé.¹⁷ Cela est possible grâce au formotérol, un bêta-stimulant à longue durée d’action, qui peut soulager le bronchospasme en quelques minutes, mais dont la marge thérapeutique est si large que Symbicort® 200/6 peut être administré jusqu’à 12 fois par jour pendant une courte durée et Foster® 100/6 8 fois par jour. Les patients traitent donc eux-mêmes un début de perte de contrôle de l’asthme par de fortes doses de CSI pendant une courte période, ce qui permet souvent d’éviter une véritable exacerbation. Ils doivent toutefois être informés qu’une consultation médicale d’urgence est nécessaire en cas de réponse insuffisante après 2 jours à la dose maximale.

Avec une utilisation correcte du schéma MART, il n’est souvent pas nécessaire de contrôler le débit expiratoire de pointe en observant plutôt la baisse des valeurs avant bronchospasmolyse. C’est sur ce pourcentage de baisse par rapport à la meilleure valeur individuelle que se base également le schéma des feux de signalisation du journal de bord de l’asthme de la Ligue pulmonaire suisse.

Traitement de l’asthme éosinophilique à début tardif

Étant donné qu’il existe ici une activité intrinsèque de l’inflammation de type 2, que les exacerbations surviennent entre autres lorsque la dose de CSI/CSO est réduite en dessous de la dose limite individuelle nécessaire et qu’elles sont peu symptomatiques au début, un schéma MART est moins pertinent. Si les CSI (éventuellement aussi les médicaments biologiques et les CSO) sont administrés de manière constante à une dose suffisante, il est en revanche souvent possible de maintenir un asthme suffisamment contrôlé à long terme.

Le CSI fluticasone s’est avéré particulièrement efficace. Le propionate de fluticasone, utilisé depuis des décennies, a cependant entraîné des effets secondaires systémiques à forte dose thérapeutique, en partie une suppression de l’axe surrénalien, de sorte qu’il conviendrait de privilégier le furoate de fluticasone moderne en combinaison avec un bêta-stimulant à longue durée d’action (Relvar®).¹⁸

Comme indiqué ci-dessus, il faut se concentrer sur le VEMS ou le débit expiratoire de pointe après bronchospasmolyse pour détecter précocement une exacerbation progressant lentement. L’augmentation pertinente des symptômes n’est souvent détectée que tardivement par le patient et le médecin, de sorte que, dans de nombreux cas, sans objectivation des paramètres de la fonction pulmonaire, le diagnostic d’exacerbation est trop tardif et les patients sont donc en danger.

Résumé

Les deux principaux phénotypes de l’asthme se distinguent également par leur tableau clinique. Des examens spécifiques au phénotype sont ainsi nécessaires non seulement pour le traitement, mais aussi pour le diagnostic. En cas d’exacerbation, une formule sanguine différentielle devrait également être réalisée en cabinet de médecine générale, avant même le début d’un traitement par CSO, et le prélèvement envoyé à un laboratoire tiers, car les automates de type Coulter présents dans les cabinets ne mesurent généralement pas le nombre d’éosinophiles. En outre, une spirométrie est idéalement effectuée avant le début et à la fin d’un traitement d’attaque par CSO.

Dans la pratique, il ne faut pas non plus oublier de réaliser une spirométrie lorsque le patient ne ressent plus aucun symptôme, afin de déterminer la meilleure valeur individuelle sur laquelle le traitement s’orientera par la suite.