Phénotyper les maladies respiratoires

Quelles informations fournissent une éosinophilie, les IgE totales ou l’oxyde nitrique fractionné dans l’air expiré en cas de maladies pulmonaires obstructives, et que révèlent les tests respiratoires fonctionnels sur les «small airways» (petites voies aériennes)? C’est ce que l’on a appris au congrès annuel de la SSP à Lucerne.

L’interleukine (IL)-5 est une cytokine produite par les lymphocytes T auxiliaires de type 2 (Th-2) qui est libérée en réponse à une provocation antigénique, p.ex. par des allergènes présents dans l’air respiré ou des virus respiratoires, et qui entraîne l’activation, la maturation et la migration des granulocytes éosinophiles de la moelle osseuse vers la circulation. Ils y demeurent pendant environ quatre heures et sont ensuite recrutés dans les tissus des poumons ou du système digestif, par exemple. Le nombre de cellules éosinophiles dans le sang représente moins de 1% du nombre total de granulocytes éosinophiles dans l’organisme¹

Les granulocytes éosinophiles jouent un rôle à la fois dans la pathogenèse de l’asthme et de la BPCO. En cas d’asthme, le phénotype de l’asthme «Th-2-high», qui comprend l’asthme allergique et l’asthme à début tardif chez l’adulte, est particulièrement associé à une inflammation éosinophile. L’asthme à début tardif va plus souvent de pair avec une évolution sévère de la maladie.²

La logique visant à déterminer les granulocytes éosinophiles en tant que biomarqueurs en cas de BPCO provient des deux études ETHOS et IMPACT sur l’utilisation et l’utilité d’une trithérapie inhalée incluant des stéroïdes inhalés (CSI) dans la BPCO, par rapport à une double bronchodilatation avec des antagonistes des récepteurs muscariniques à longue durée d’action (LAMA) et des antagonistes des récepteurs bêta-2 à longue durée d’action (LABA).^3,4 Il a été démontré que la trithérapie permet d’obtenir un effet positif sur la survie en plus de la réduction des exacerbations lorsque le nombre d’éosinophiles augmente.^3,4

La détermination des granulocytes éosinophiles dans le sang est simple, largement disponible et peu coûteuse. Le nombre de cellules des éosinophiles ne permet pas de tirer de conclusions immédiates sur les manifestations spécifiques aux organes ou sur la gravité de l’inflammation éosinophilique. L’interprétation doit toujours se faire en tenant compte des comorbidités et du traitement médicamenteux. Le nombre de cellules éosinophiles dépend du rythme circadien et de la saison. Les valeurs les plus élevées sont mesurées entre 6h et 12h et d’octobre à avril. Une étude dans la population générale, qui a tenté de définir le nombre normal de cellules éosinophiles, a montré que les hommes présentent des valeurs plus élevées que les femmes (médiane de 120/μl contre 100/μl).⁵ L’augmentation du nombre de cellules éosinophiles chez les personnes initialement en bonne santé et ayant une fonction pulmonaire normale est associée à un risque accru de maladie pulmonaire obstructive. «La question de savoir à partir de quel nombre de cellules éosinophiles une maladie respiratoire obstructive peut être considérée comme stable n’est pas encore totalement élucidée», a déclaré le Dr méd. Matthias Josef Herrmann de l’Hôpital universitaire de Bâle. Des déterminations répétées du nombre de cellules éosinophiles chez les patients atteints de BPCO stable sur une période de 12 mois ont donné des valeurs stables <400/µl chez 55% des patients, des valeurs d’environ 400/µl chez 35% et des valeurs >400/µl en permanence chez 10%.⁶ Cependant, des données récentes montrent que le nombre de cellules éosinophiles, stratifié selon les lignes directrices GOLD en valeurs <100/µl, 100 à <300/µl et ≥300/µl, demeure stable chez la plupart des patients au cours d’une année.⁷ La charge de morbidité des maladies respiratoires éosinophiles, mesurée par la «health-related quality of life» et les exacerbations, est la plus élevée par rapport à l’asthme sévère et à la BPCO en cas de chevauchement asthme-BPCO (ACO).⁸

Du biomarqueur au marqueur d’inflammation traitable

Sur le plan thérapeutique, la mesure de base chez les patients souffrant d’asthme «Th-2-high» est l’éviction des allergènes. En outre, il existe des pharmacothérapies efficaces avec les CSI, les corticostéroïdes oraux (CSO) et les médicaments biologiques contre l’IL-5 ou le récepteur de l’IL-5 (IL-5R). La relation entre le nombre de cellules éosinophiles et la perte de contrôle de l’asthme ainsi que l’apparition d’exacerbations sévères a été bien étudiée.¹ «Le traitement de l’asthme sévère «Th-2-high» avec des anticorps anti-IL-5/IL-5R (AC) est efficace et fait partie intégrante de la pratique clinique», explique le spécialiste. Selon un algorithme récemment publié pour l’évaluation et le traitement des patients souffrant d’asthme sévère, si le nombre de cellules éosinophiles est compris entre 150 et 1500/µl, des AC anti-IgE, anti-IL-4-Rα ou anti-TSLP sont disponibles en plus des médicaments biologiques mentionnés. En revanche, en présence d’une hyperéosinophilie avec des valeurs >1500/µl, un traitement par anti-IL-5/IL-5R est clairement recommandé.⁹

La situation est moins claire sur le front de la BPCO. Des études ont certes mis en évidence une réduction des exacerbations, mais pas une amélioration de la fonction pulmonaire et de l’état de santé général des personnes concernées.¹⁰ La European Respiratory Society (ERS) recommande un traitement par CSI chez les patients atteints de BPCO avec un nombre de cellules d’éosinophiles >300/µl. Si le nombre de cellules éosinophiles est <300/µl et <2 exacerbations par an, un arrêt conditionnel du traitement par CSI est recommandé. Il existe des preuves limitées pour les patients avec un nombre de cellules éosinophiles <300/µl et ≥2 exacerbations par an. Dans ce cas, la société spécialisée recommande de prendre la décision avec le patient et en pesant les bénéfices et les risques.¹¹

FeNO et IgE

Le monoxyde d’azote fractionné (FeNO) mesuré dans l’air expiré est un autre marqueur de substitution de l’inflammation des voies aériennes. L’interprétation des valeurs de FeNO n’est pas toujours aisée étant donné que la production de FeNO est soumise à l’IL-13, tandis que les granulocytes éosinophiles dépendent de l’IL-5. Il est donc possible que le taux de FeNO ne soit pas en corrélation avec le nombre de cellules éosinophiles ou que le taux de FeNO ne soit pas influencé par le traitement par AC anti-IL-5. Des facteurs tels que la rhinite allergique, la bronchite à éosinophiles et la rhinosinusite chronique avec polypose nasale (CRSwNP) provoquent des valeurs élevées de FeNO et peuvent déboucher à tort sur un diagnostic d’asthme.¹² En revanche, le tabagisme peut normaliser à tort une valeur élevée de FeNO.

En revanche, la combinaison d’un nombre de cellules éosinophiles >300/µl avec des valeurs FeNO >50 ppb s’est avérée être le meilleur prédicteur d’une exacerbation chez les patients souffrant d’asthme sévère.¹³ Un autre biomarqueur de l’inflammation Th-2, mais qui n’est pas encore disponible pour une utilisation clinique, est l’IL-13.

Bien que les IgE jouent un rôle important dans la pathogenèse de l’asthme «Th-2-high», les IgE totales ne permettent pas de déterminer s’il s’agit d’un asthme allergique. La sensibilisation aux allergènes inhalés, par exemple lors d’un prick-test, ne confirme pas non plus le diagnostic d’asthme allergique. Ce n’est que lorsque la sensibilisation est également cliniquement significative au niveau des voies aériennes inférieures qu’il s’agit d’un asthme allergique.¹⁴

Utilité des tests fonctionnels en cas de «small airways disease»

La spirométrie est utilisée pour diagnostiquer un trouble ventilatoire obstructif et déterminer les volumes pulmonaires. Quelle est la contribution des «small airways» (petites voies aériennes) à l’obstruction et quelles sont les informations que la spirométrie et d’autres méthodes d’examen peuvent fournir à ce sujet? C’est ce qu’a expliqué le Dr méd. Thomas Rothe, de l’Hôpital cantonal des Grisons à Coire et de l’Hôpital de Davos. Le paramètre le plus souvent cité pour une obstruction des petites voies aériennes est le débit expiratoire forcé moyen (FEF 25–75%) mesuré par spirométrie. Mais il ne donne une information fiable que si la capacité vitale forcée (CVF) est normale et qu’il n’y a pas d’hyperinflation. Si la capacité vitale inspiratoire (CVI) dépasse nettement la CVF, ce pourrait être le signe d’un rétrécissement et d’un collapsus des voies aériennes distales. Une diminution du VEMS (capacité en une seconde) et éventuellement de la CVF, même avec un rapport VEMS/CVF normal, est une indication claire d’obstruction si, en même temps, le rapport VR/CPT (volume résiduel/capacité pulmonaire totale) est accru.¹⁵ La spirométrie avant et après l’inhalation d’un mélange d’hélium et d’oxygène (Héliox) peut en outre fournir des informations sur l’état des petites voies aériennes.

La pléthysmographie corporelle sert à déterminer le VR et la CPT. L’indice le plus fiable d’une hyperinflation ou d’un «air trapping» est fourni par le ratio VR/CPT. Le simple test de lavage à l’azote permet de déterminer le «closing volume» (CV). Une augmentation du CV et de la «closing capacity» (addition du VR plus du CV) est présente chez les fumeurs ou les personnes souffrant d’un début de «small airways disease».¹⁵

Une autre possibilité de déterminer la résistance des voies aériennes est la technique d’oscillation forcée (FOT). Comparée à la spirométrie, la FOT présente une sensibilité plus élevée pour la détection d’une «small airways disease» et d’une «persistent bronchodilator response» (PBR) constituant le signe d’un contrôle insuffisant de l’asthme.^16,15 L’un des avantages de cet examen est qu’il peut être utilisé chez les patients souffrant de troubles cognitifs et de problèmes de coordination.