Perspectives: l’aficamten pourrait devenir une option thérapeutique en cas de CMH non obstructive

L’aficamten, un inhibiteur de la myosine, est la seule substance étudiée à ce jour dans l’indication de la cardiomyopathie hypertrophique non obstructive (CMH non obstructive).¹ Les résultats de l’étude ouverte REDWOOD-HCM menée sur dix semaines montrent une amélioration de la qualité de vie, de la classe de la NYHA et des biomarqueurs cardiaques pertinents.

Les patients atteints de CMH non obstructive représentent une sous-population pertinente d’environ 30% de la population atteinte de CMH. Il n’existe actuellement aucun traitement médical spécifique pour les patients concernés, comme l’a expliqué le Prof. Ahmad Masri de l’Oregon Health & Science University Medical Group. Sur le plan physiopathologique, la maladie se caractérise par une hypercontractilité associée à une altération de la relaxation. Cette combinaison entraîne une rigidité du myocarde et une insuffisance cardiaque progressive avec des symptômes typiques et une capacité à l’effort réduite. Un traitement par des bêtabloquants ou des inhibiteurs des canaux calciques est parfois tenté, mais il s’agit d’une utilisation «off-label». Il est important de faire la distinction avec la CMH obstructive, car le mavacamten, un inhibiteur de la myosine, est uniquement autorisé pour le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive par la FDA et en Suisse, et non pour celui de la cardiomyopathie hypertrophique non obstructive; l’autorisation de l’EMA est attendue prochainement.

L’aficamten, un inhibiteur de la myosine, est la première substance à être étudiée spécifiquement dans l’indication de la CMH non obstructive dans le cadre d’études cliniques. Son action repose sur une intervention dans l’interaction excessive entre la myosine et l’actine en cas de CMH non obstructive, ce qui doit finalement conduire à une réduction de l’hypercontractilité et à une meilleure relaxation. Cette question a maintenant été étudiée chez 41 patients de la cohorte REDWOOD-HCM. Les critères d’inclusion étaient une insuffisance cardiaque symptomatique de classe II ou III de la NYHA avec un taux de NT-proBNP supérieur à 300pg/ml et une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) d’au moins 60%. Le traitement par l’aficamten a été administré en «open-label» pendant un maximum de dix semaines, suivies d’une période de «wash-out» de quatre semaines.

Comme il faut s’attendre à une diminution de la fraction d’éjection sous traitement par un inhibiteur de la myosine, la dose a été titrée en fonction de la FEVG. Si elle restait supérieure à 55%, la dose a été augmentée, entre 50 et 54% la dose a été maintenue, en dessous de 50% la dose a été réduite et en dessous de 40% le traitement a été interrompu. 85% des patients de l’étude ont en effet pu recevoir un traitement titré à la dose maximale de 15mg, les 15% restants ont reçu 10mg d’aficamten. La diminution de la FEVG observée sur dix semaines était de 5,5%. Aucune réduction de la dose n’a été nécessaire chez aucun patient de l’étude. La diminution de la FEVG était entièrement réversible après l’arrêt de l’aficamten.

Amélioration de la qualité de vie, effet favorable sur les biomarqueurs

Sur dix semaines de traitement, la qualité de vie s’est améliorée de manière significative de 10,6 points selon le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). «C’est nettement plus que ce que l’on pourrait attendre d’un placebo dans une cohorte CMH», a déclaré A. Masri. Une amélioration symptomatique a été constatée chez 58% des pati

ents de l’étude. Environ 50% ont indiqué des améliorations modérées à significatives. De même, une amélioration de la classe de la NYHA a été observée chez 56% des patients, 28% de la cohorte se trouvant en classe I de la NYHA après dix semaines et étant donc asymptomatiques (Fig. 1). Le score de la fréquence d’angine a été réduit de 14,3 points, ce qui correspond à une réduction des épisodes d’angine d’une fréquence hebdomadaire à quotidienne à une fréquence mensuelle à hebdomadaire. Parallèlement à ces améliorations cliniques, les biomarqueurs cardiaques ont également évolué. Une baisse relative de 21% de la troponine ultrasensible et de 55% du NT-proBNP a été constaté à la semaine 10 (Fig. 2).

Fig. 1:L’aficamten en cas de CMH non obstructive montre des améliorations de la classe fonctionnelle de la NYHA: 56% de l’ensemble des patients de la cohorte 4 de l’étude REDWOOD-HCM ont connu une amélioration fonctionnelle supérieure ou égale à 1 classe de la NYHA. 28% des patients ont atteint la classe I de la NYHA (asymptomatique) à la semaine 10 (modifié selon Masri et al., 2023)¹

Fig. 2: En cas de CMH non obstructive, les biomarqueurs cardiaques ont évolué sous aficamten par rapport à la valeur initiale: on a constaté une baisse relative moyenne de 21% de la troponine cardiaque hautement sensible (hs-cTnl) à la semaine 10, avec une réduction absolue de –24,8ng/l, et de 55% du NT-proBNP à la semaine 10, avec une réduction absolue de –870pg/ml. Période de «wash-out» en vert (modifié selon Masri et al., 2023)¹

Chez trois patients, la FEVG était tombée à moins de 50% à la fin de la phase de traitement, de sorte qu’il n’était plus possible d’ajuster la dose. Tous ces patients présentaient une fibrillation ou un flutter auriculaire, deux d’entre eux ont vu leurs symptômes s’améliorer malgré la diminution de la capacité de pompage. Les variations de la FEVG étaient entièrement réversibles en l’espace d’une période de «wash-out» de deux semaines. Des événements indésirables graves sont survenus chez 9,8% de la cohorte, mais ils ne sont pas liés à l’aficamten. Un décès par mort subite cardiaque a été recensé. Avant d’être inclus dans l’étude, le patient concerné avait déjà connu deux arythmies ayant engagé son pronostic vital et était porteur d’un DCI.

«Ces résultats plaident en faveur de la réalisation d’une étude de phase III déjà prévue portant sur l’aficamten en cas de cardiomyopathie hypertrophique non obstructive», a déclaré A. Masri.