Nouveautés dans le traitement des hépatites B et D

Le traitement de l’hépatite B et de l’hépatite D reste un défi. C’est pourquoi plusieurs nouvelles approches thérapeutiques sont discutées et de nouveaux médicaments sont en cours d’étude.

Hépatite B

L’hépatite B demeure un fléau à l’échelon mondial. Selon une récente modélisation, il y avait en 2022 encore 259 millions de personnes infectées par le virus de l’hépatite B («hepatitis B virus», HBV) au niveau global correspondant à une prévalence de 3,2%, causant plus de 860000 décès en 2022.¹ En Suisse, nos estimations font état d’environ 62700 personnes infectées en 2020.² Malheureusement, les chiffres concernant le nombre de décès liés au HBV ne semblent pas baisser. En fait, en assumant que le taux de nouveau cas identifiés chaque année (~1100) ainsi que le taux de patients traités (~7%) demeureront constants, le nombre de carcinomes hépatocellulaires et celui des décès liés au HBV pourraient augmenter encore de 21% et 22% respectivement en 2030.²

Traitement

Nous disposons actuellement d’analogues nucléosidiques/nucléotidiques (AN) très efficaces, capables de supprimer la multiplication du HBV en inhibant l’activité de sa transcriptase inverse: l’entécavir et le ténofovir, celui-ci disponible sous forme de deux promédicaments, le ténofovir disoproxil et le ténofovir alafénamide.³ Ces médicaments sont bien tolérés, présentent très peu de contre-indications et sélectionnent très rarement des souches virales résistantes, malgré leur emploi en monothérapie. Le but idéal du traitement antiviral est la disparition définitive de l’antigène de surface du HBV (HBsAg) du sérum, car celle-ci représente le meilleur marqueur sérologique prédictif de survie.⁴ Malheureusement, ce but est atteint dans une très faible minorité de cas,⁵ car le génome viral (sous forme de minichromosome, donc non intégré dans le génome de l’hôte) persiste dans les noyaux des hépatocytes, à l’abri de la réponse immunitaire de l’hôte, prêt à faire repartir la réplication virale dès qu’on arrête les AN. De ce fait, les traitements antiviraux actuellement à notre disposition doivent être prescrits à vie, ce qui comporte des risques d’adhérence. Le but réaliste dans ce cas demeure tout simplement la suppression durable de la multiplication virale, mesurée par la baisse de l’ADN viral B circulant jusqu’à sa négativation.³ Les avantages et désavantages des AN actuellement recommandés sont énumérés dans le Tableau 1.

Tab. 1: Profil des analogues nucléos(t)idiques actuellement recommandés lors du traitement d’une hépatite B (entécavir, ténofovir disoproxil et ténofovir alafénamide)³

Nouvelles approches thérapeutiques

Afin de réduire le fardeau lié à l’hépatiteB, de nombreuses approches seraient à considérer, d’un dépistage plus généralisé que celui basé sur les facteurs de risque⁶ à un élargissement des indications au traitement, par exemple en incluant les individus dans une phase précoce de l’histoire naturelle de l’infection.⁷ En outre, plusieurs pistes ont été analysées dans le but d’augmenter le taux d’éradication virale. L’exploitation de la réponse immunitaire antivirale déclenchée par l’arrêt soudain des AN (approche surnommée «shaking the immunological tree») a été évoquée il y a quelques années.⁸ Cette approche est pourtant discutable, car le risque d’aboutir à une insuffisance hépatique aiguë n’est pas négligeable, surtout chez les patients ayant une fibrose hépatique avancée.⁹ Les recommandations européennes ont émis des critères très stricts à ce propos.³ Une deuxième approche, proposée récemment par certains auteurs asiatiques, prévoit l’ajout d’interféron alpha pégylé pendant 48 semaines après avoir supprimé durablement (c’est-à-dire pendant au moins une année) les niveaux d’ADN viral B par les AN.¹⁰ Ces auteurs ont rapporté la perte de l’HBsAg chez 10,1% des patients traités par ce protocole, par rapport à 0% chez les contrôles n’ayant pas reçu l’interféron et 7,8% chez ceux ayant subi un switch des analogues vers l’interféron donné en monothérapie.¹⁰ Ces résultats semblent pourtant modestes, surtout si l’on considère la mauvaise tolérabilité de l’interféron alpha pégylé.

Une troisième approche prévoit l’ajout de nouvelles molécules à puissante activité antivirale aux traitements en cours.¹¹ De nombreuses molécules ciblant différentes phases du cycle de multiplication du HBV sont en cours de développement, telles que des inhibiteurs de l’entrée, de l’assemblage de la capside, de la production des différentes protéines virales ou encore de la sécrétion des particules infectieuses.

D’autres approches stimulent la réponse immune innée voire adaptative de l’hôte, dans certains cas en modulant l’activité inhibitrice effectuée par certains facteurs, tels que le PD1 ou le PDL1 (collectivement appelés «immune checkpoint inhibitors»). C’est le cas de l’envafolimab, qui du point de vue moléculaire est un nanocorps, c’est-à-dire un anticorps à domaine unique, chimérique humain-camélidé, constitué d’un dimère de la portion variable lourde (VH-Fc) mais dépourvu de la portion variable légère (VL) et donc de poids moléculaire inférieur par rapport à un anticorps monoclonal complet. L’envafolimab se lie au même domaine de PD-L1 reconnu par son ligand PD-1 et est déjà approuvé pour le traitement de certaines tumeurs solides. Injecté par voie sous-cutanée une fois toutes les deux semaines, il a été testé en combinaison avec des analogues oraux ciblant la transcriptase inverse dans une étude de phase IIb, dont les résultats intérimaires ont suscité un certain intérêt, malgré le petit nombre de patients.¹² Les résultats ont montré la perte de l’HBsAg chez 3/16 (19%) patients traités par la combinaison par rapport à 0% chez les contrôles. Il faut cependant remarquer que ces résultats ont été obtenus chez des patients ayant un niveau de HBsAg au basal plutôt bas (<500IU/ml), et donc sont difficiles à généraliser. En plus, les effets sur les niveaux d’HBsAg étaient dans ~2/3 des cas associés à des hausses des ALAT, ce qui pourrait représenter un souci de sécurité chez les patients ayant une fibrose hépatique avancée voire une cirrhose.

Des résultats intéressants ont aussi été rapportés en utilisant un oligonucléotide antisens ciblant tous les ARN messagers du HBV, le bepirovirsen, combiné aux AN¹³ voire aux mêmes AN plus un inhibiteur de l’assemblage de la capside virale, le JNJ-6379.¹⁴ Dans le premier cas, le but primaire (HBsAg non détecté et ADN viral B non quantifiable 24 semaines après la fin un traitement par bepirovirsen d’au moins 24 semaines) était atteint chez 9–10% des patients, par rapport à 0% chez les contrôles recevant seulement des AN.¹³ Dans les triples combinaisons, les réduction des niveaux de l’HBsAg étaient très poussées, mais de façon un peu surprenante, en aucun cas cela avait abouti à la clairance du virus.¹⁴ Globalement, les résultats rapportés dans ces études sont plutôt mitigés, et soulèvent la question de rechercher d’autres pistes thérapeutiques. Il est donc difficile, à ce stade, d’anticiper à quelle date nous pourrons disposer de traitements plus puissants que ceux actuellement disponibles.

Hépatite D

L’hépatite D est causée par le virus de l’hépatite D (ou Delta) (HDV) et doit être suspectée chez tous les individus HBsAg-positifs, indépendamment du fait d’être atteints d’une hépatite aiguë ou chronique. Le HDV est en fait un virus défectif qui nécessite une infection simultanée par le HBV, dont il emprunte l’enveloppe pour compléter son cycle vital. De ce fait, le HDV pénètre dans les hépatocytes via la fixation de l’HBsAg au polypeptide cotransporteur du taurocholate de sodium, le même récepteur utilisé par le HBV. Le génome du HDV est un ARN circulaire simple brin de sens négatif qui repose sur les ARN polymérases de l’hôte pour sa réplication, qui code pour une seule protéine structurale, l’antigène de l’hépatite D (HDAg). Son diagnostic implique la recherche d’anticorps dirigés contre l’HDAg (anti-HDV) et la confirmation de l’infection active par la recherche de l’ARN du HDV circulant. Étant donné que le HDV provoque une maladie hépatique plus grave que le HBV, une sensibilisation et un dépistage accrus sont nécessaires pour améliorer le diagnostic.¹⁵

Deux aspects concernant l’hépatite D méritent d’être évoqués. Tout d’abord, nous ne connaissons pas avec précision le fardeau de l’hépatite D, ni à l’échelon global ni au niveau suisse. Les données épidémiologiques sont peu fiables, collectées dans des études anciennes, peu représentatives et parfois avec des tests diagnostiques inadéquats. Si la prévalence globale officiellement retenue par l’OMS se chiffre autour de 5% des individus positifs à l’HBsAg (environ 15 millions de personnes infectées au niveau mondial),¹⁶ les estimations publiées font état d’une variabilité significative.¹⁵ En Suisse, en considérant les études publiées^17–21 et les données collectées au sein du Service de Gastroentérologie et hépatologie des Hôpitaux Universitaires de Genève, on estime une prévalence entre 6% et 8% parmi les personnes positives à l’HBsAg (Tab. 2) mais négatives aux anticorps contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH),^17–19,21 un pourcentage pouvant doubler chez les personnes infectées par le VIH.²⁰ Une des raisons de la faible fiabilité des chiffres officiels réside dans le fait que le dépistage de cette infection n’est pas effectué de façon systématique. Une étude récente espagnole a montré que la mise en place d’un dépistage automatique des anticorps anti-HDV chez toutes les personnes retrouvées positives à l’HBsAg avait permis l’identification de cinq fois plus d’individus infectés par le HDV.²² Avant l’introduction de cette mesure, la même étude avait déploré un taux de dépistage d’environ 8%.

Tab. 2: Données de prévalence des anticorps anti-HDV chez les personnes positives pour HBsAg en Suisse

Traitement

Comme pour l’hépatite B, le but du traitement de l’hépatite D est la clairance de l’HBsAg. Le médicament le plus utilisé historiquement dans ce but est l’interféron alpha pégylé, injecté par voie sous-cutanée généralement pendant 48 semaines,³ qui cependant n’aboutit presque jamais à éradiquer les deux infections (c’est-à-dire par le HDV et le HBV).²³ Un objectif plus réaliste consiste à atteindre une suppression durable de la multiplication virale, et le marqueur communément utilisé pour identifier ce but est l’absence d’ARN recherché au moins 6 mois après la fin du traitement par interféron alpha pégylé, ce qui est observé en moyenne chez 29% des cas traités.²³ Bien que chez certains patients on puisse encore déceler l’ARN viral à faible niveau même après cette date, ce qui signale que l’éradication du virus pourrait ne pas être définitive, le pronostic demeure amélioré par rapport aux contrôles non traités voire qui n’ont pas atteint cet objectif, avec une réduction de la progression de la maladie hépatique.²⁴

Les AN qui inhibent la réplication du HBV sont inefficaces pour inhiber la réplication du HDV. Toutefois, récemment, plusieurs nouveaux médicaments – bien qu’ils ne ciblent pas directement le virus mais plutôt des facteurs cellulaires impliqués dans son cycle vital – se sont révélés prometteurs dans le traitement de l’hépatiteD.

Nouvelles approches thérapeutiques

Le bulévirtide est un lipopeptide injectable par voie sous-cutanée qui bloque la liaison du HDV à son récepteur, empêchant ainsi l’entrée du virus dans les hépatocytes.²⁵ Sur la base des essais de phase 2, l’Agence européenne des médicaments a accordé une autorisation de mise sur le marché conditionnelle du bulévirtide en monothérapie comme traitement de l’hépatite D chronique en 2020. La monothérapie au bulévirtide s’est révélée sûre et efficace pour réduire les niveaux d’ARN du HDV et d’ALAT dans les essais cliniques, mais elle a un effet négligeable sur le niveau d’HBsAg. L’association du bulévirtide avec l’interféron alpha pégylé entraîne une diminution plus fréquente des taux d’HBsAg. Les réponses au bulévirtide et la sécurité dans les maladies hépatiques compensées ont été reproduites dans des études en vie réelle, mais la dose et la durée optimales, la sécurité et la durabilité de la réponse dans le long terme n’ont pas été déterminées. En Suisse, le bulévirtide est disponible à titre compassionnel pour le patient atteint d’une cirrhose compensée, exclusivement avec un score de 6 selon l’échelle Child-Pugh. Les médecins spécialistes ayant une expérience prouvée dans le domaine des hépatites virales peuvent contacter le délégué médical de la maison Gilead Sciences pour toute information.

Le lonafarnib, un inhibiteur de la farnésyl-transférase cellulaire, inhibe l’assemblage du virion du HDV.²⁵ Il a été démontré qu’il diminue les niveaux d’ARN du HDV dans les essais de phase 2 avec des effets plus marqués lorsqu’il est associé au pegIFNα.²⁶ Il est utilisé en combinaison avec le ritonavir pour en réduire la dose nécessaire afin d’améliorer la tolérance, car il est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux.

Des études de phase 3 sur ces deux médicaments sont en cours et leurs résultats seront probablement disponibles vers l’été. Cela dit, le pipeline de médicaments en cours de développement contre le HDV est très pauvre. Un troisième médicament inhibant l’assemblage des virions a aussi fait ses preuves, mais sur un très faible collectif de malades.²⁷ Un intérêt accru de l’industrie serait donc souhaitable, au vu de la sévérité de l’hépatite D au niveau global.